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講課專家：張麗君顧問(wèn)醫(yī)生

報(bào)道作者：香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科吳玲

校稿：香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科余金泉

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

曾被稱為“病中之王”和“王者之病”的痛風(fēng)看似簡(jiǎn)單，但臨床治療時(shí)，面對(duì)不同的患者卻仍然存在很多困惑。

8月7日，粵港京風(fēng)濕免疫論壇在香港大學(xué)深圳醫(yī)院召開，深圳市風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)副主委、香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張麗君顧問(wèn)醫(yī)生與大家一起討論了痛風(fēng)治療中的那些臨床難點(diǎn)問(wèn)題。

即使沒(méi)癥狀，也要治療嗎？

反方：原發(fā)性高尿酸血癥通常無(wú)限期地持續(xù)存在，需要持續(xù)用藥嗎？

正方：高尿酸血癥與高血壓、慢性腎臟疾病、心血管疾病及胰島素抵抗綜合征有明確的相關(guān)性！是痛風(fēng)及痛風(fēng)石的基礎(chǔ)條件！

這是一項(xiàng)歷時(shí)15年的研究，研究隨訪了2046例初始健康男性的連續(xù)血清尿酸濃度：

血清尿酸濃度在9mg/dL、7-8.9mg/dL和低于7mg/dL的隨訪男性中，痛風(fēng)的年發(fā)病率分別為4.9%、0.5%和0.1%。

研究發(fā)現(xiàn)：

（1）高尿酸血癥與尿酸結(jié)晶沉積相關(guān)；

（2）痛風(fēng)石通常發(fā)生于先前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者；

（3）接受非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素治療的無(wú)癥狀性高尿酸血癥患者，在沒(méi)有急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的情況下，可能產(chǎn)生痛風(fēng)石；

可見(jiàn)，高尿酸血癥是痛風(fēng)石形成的背后推手。

無(wú)癥狀性高尿酸血癥的評(píng)估：

1、詳盡了解病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及監(jiān)測(cè)血尿酸，了解和治療基礎(chǔ)疾病或環(huán)境暴露的一種征象， 如包括淋巴增殖性疾病和骨髓增殖性疾病、銀屑病、維生素B12缺乏、先兆子癇和鉛性腎病等；

2、去除或用其他方式替代的引發(fā)高尿酸血癥的藥物或毒素；

3、血尿酸持續(xù)高于13mg/dL(773μmol/L（男性）,10mg/dL(595μmol/L（女性），腎毒性風(fēng)險(xiǎn)高；

4、尿尿酸>1100mg(6.5mmol)/dl]，發(fā)生尿酸結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)為50%；

5、正接受放療或化療的患者，預(yù)防急性尿酸性腎病和腫瘤溶解綜合征；需要靜脈補(bǔ)液，給予口服降尿酸藥（非布司他、別嘌醇），必要時(shí)可以使用重組尿酸鹽氧化酶（拉布立酶）。

對(duì)高尿酸血癥是否需要治療，對(duì)不同觀點(diǎn)做出小結(jié)：

ACR EULAR ：不推薦降尿酸藥物治療；

日本：根據(jù)是否存在心血管危險(xiǎn)因素、心血管疾病、腎臟疾病進(jìn)行分層治療，有：SUV＞8mg/dl ,降尿酸治療；無(wú)：SUV＞9mg/dl，降尿酸治療，臺(tái)灣和日本觀點(diǎn)相似；

內(nèi)分泌科的觀點(diǎn)是：經(jīng)過(guò)生活干預(yù)和飲食調(diào)整，伴發(fā)疾病的治療后，如果SUV仍超過(guò)正常值，應(yīng)進(jìn)行降尿酸藥物干預(yù)。

無(wú)癥狀高尿酸血癥的處理：

急性發(fā)作期應(yīng)如何選藥？

秋水仙堿的使用：

· 秋水仙堿（0.5mg，每日1-2次）；

· 低劑量NSAIDs；

· 對(duì)秋水仙堿和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無(wú)效者低劑量潑尼松（≤10mg/日）；

· 停藥：緩解后2-3日可安全地停藥！若用作預(yù)防發(fā)作，肌酐清除率小于45ml/min時(shí)，應(yīng)減量秋水仙堿。

非甾體類消炎藥的使用：

· 多數(shù)急性痛風(fēng)患者對(duì)強(qiáng)效口服NSAID有效；

· 一般首選非選擇性NSAID，價(jià)格便宜；

· 癥狀發(fā)作48hr內(nèi)使用效果最好；癥狀明顯緩解后可· · 減少劑量，但給藥頻率再維持?jǐn)?shù)日；

· 完全緩解后1-2日，可停用NSAID；

· lNSAID治療痛風(fēng)急性發(fā)作的總療程為5-7日。癥狀出現(xiàn)數(shù)日后才治療的患者，適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。

非甾類抗炎藥的禁忌癥：

· CKD伴肌酐清除率(CrCl)小于60mL/(min·1.73m2），活動(dòng)性十二指腸潰瘍或胃潰瘍 ；

· 心血管疾病，特別是難以控制的心力衰竭或高血壓;

· NSAID過(guò)敏；

· 正在進(jìn)行抗凝治療。

糖皮質(zhì)激素的使用：

這項(xiàng)對(duì)416例痛風(fēng)患者的多中心雙盲隨機(jī)試驗(yàn)研究表明：強(qiáng)的松（30mg/d治療5天）與吲哚美辛（150mg/d，2天--75mg/d 3天）的療效相似；強(qiáng)的松（35mg/d）與萘普生（500mg,bid）治療5天的療效相似：

· 可采用口服、肌注、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射 ；

· 口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天停藥,或開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥 。

白介素-1拮抗劑（二線）：已被EMA批準(zhǔn)用于非甾類抗炎藥和秋水仙堿有禁忌癥、不能耐受或不足以緩解的痛風(fēng)患者，和反復(fù)使用激素，仍不能有效控制癥狀的痛風(fēng)患者，Canakinumab 150mg的療效優(yōu)于曲安奈德40mg。

痛風(fēng)急性發(fā)作期聯(lián)合用藥：NSAIDs 秋水仙堿 ，口服GCs 秋水仙堿 ，局部GCs 秋水仙堿/NSAIDs/口服GCs （全身使用GCs不能聯(lián)用NSAIDs） ，難治性痛風(fēng)IL-1抑制劑。

急性發(fā)作期選擇治療藥物小結(jié) ：

· NSAIDs不耐受或有NSAIDs絕對(duì)(或常為相對(duì))禁忌證時(shí)，可以口服秋水仙堿治療;

· 癥狀出現(xiàn)12-24小時(shí)內(nèi)，口服秋水仙堿治療可能最有效；

當(dāng)患者在感覺(jué)到發(fā)作的首個(gè)征象時(shí)，盡快使用低劑量秋水仙堿則常可終止初期的發(fā)作；

· 急性發(fā)作癥狀已持續(xù)超過(guò)72-96個(gè)小時(shí)，則我們一般不使用秋水仙堿治療，因?yàn)榇藭r(shí)治療的獲益可能性下降。

頻繁發(fā)作的痛風(fēng)怎樣治療？

· 尋找可逆轉(zhuǎn)的原因： 改變膳食攝入和結(jié)構(gòu)、減少酒精攝入、降低體重 ；

· 治療共存病： 如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂、慢性腎功能損害、心血管疾病、及代謝綜合征的疾病；

· 預(yù)防急性發(fā)作： 降尿酸治療開始同時(shí)預(yù)防治療； 無(wú)痛風(fēng)石者血尿酸達(dá)標(biāo)后預(yù)防治療3個(gè)月；有痛風(fēng)石者血尿酸達(dá)標(biāo)后預(yù)防治療6個(gè)月；

· 保持持續(xù)達(dá)標(biāo)--- 2016年EULAR  300或360umol/L；

怎樣預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？

秋水仙堿（0.5mg，每日1-2次）；低劑量NSAIDs；對(duì)秋水仙堿和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無(wú)效者低劑量潑尼松（≤10mg/日）。

研究表明在開始降尿酸治療的前6個(gè)月，使用小劑量秋水仙堿的益處明顯降低痛風(fēng)發(fā)作次數(shù) ，降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.33，P<0.001） ，可防治血管金屬裸支架的再度狹窄。

怎樣合理的降尿酸治療?

ACR 建議：

①急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作（≥2次/年）

②痛風(fēng)石形成

③存在泌尿系結(jié)石

④2期或以上CKD

日本建議：

反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)結(jié)石。

2016年EULAR 建議 ：

· 第一次就診、但診斷明確的痛風(fēng)患者，就應(yīng)考慮降尿酸治療；

· 如果延遲降尿酸治療，可能出現(xiàn)晶體負(fù)荷較高、難以溶解以及長(zhǎng)期高尿酸血癥，使心血管和腎臟病惡化；

· 在開始降尿酸治療的頭6個(gè)月，使用小劑量秋水仙堿，可明顯降低降尿酸期間的痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。 對(duì)于秋水仙堿、非甾類抗炎藥和激素（口服或注射）有禁忌癥和頻繁發(fā)作的患者，應(yīng)使用IL-1阻滯劑來(lái)治療發(fā)作；

降尿酸治療的藥物：別嘌呤醇（100 -600mg/d ）,苯溴馬隆（50-100mg/d）,非布司他(40-80mg /d)。

老年患者的治療應(yīng)注意什么？

· 老年人如果沒(méi)有禁忌癥，可以選用NSAID和秋水仙堿，避免使用吲哚美辛，因其與其他NSAID相比，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更大；

· 老年人常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種疾病，多使用袢利尿劑和利尿劑和噻嗪類藥降壓，（噻嗪類藥可使尿酸平均增高0.65mg/dl（39umol/L）；袢利尿劑平均增高0.96mg/dl（57umol/L），在降壓藥選擇時(shí)，如情況允許應(yīng)使用氯沙坦和或鈣劑拮抗。

· 同時(shí)飲食控制和鍛煉 ，處理肥胖、糖尿病、高血壓和高血脂等合并癥；

痛風(fēng)患者抗凝/抗板治療，應(yīng)注意什么？

· 無(wú)秋水仙堿禁忌癥者，發(fā)作后立即低劑量口服；

· 僅有1個(gè)或2個(gè)關(guān)節(jié)受累，也可選擇關(guān)節(jié)穿刺和注射糖皮質(zhì)激素；

· 有多關(guān)節(jié)受累或因其他原因而不能進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺時(shí)，可給予口服糖皮質(zhì)激素；

· 低劑量阿司匹林會(huì)增加新發(fā)痛風(fēng)及急性痛風(fēng)發(fā)作率，但使用降尿酸治療可以減少風(fēng)險(xiǎn)；注意檢測(cè)尿酸水平，一般不需要停用阿司匹林；

· 開始低劑量阿司匹林治療前無(wú)高尿酸血癥的患者來(lái)說(shuō)，不太可能在治療早期出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作；

透析終末期患者，痛風(fēng)發(fā)作如何處理？

· 以關(guān)節(jié)內(nèi)、口服或胃腸外糖皮質(zhì)激素治療；

· 腹膜透析者避免對(duì)有殘余腎功能的患者的腎損害，避免使用NSAID；

· 血液透析患者急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，一般避免使用秋水仙堿；因?yàn)橥肝鰺o(wú)法去除該藥，增加其毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；

· 長(zhǎng)期血液透析的患者，NSAID可作為糖皮質(zhì)激素的替代治療，采取較低劑量和較短療程；

· 在病人管理中，均需與腎臟科醫(yī)師共同討論；

有器官移植史的痛風(fēng)患者，應(yīng)注意什么？

腎及其他器官移植受者，常伴隨使用了環(huán)孢素；在一項(xiàng)針對(duì)腎移植受者的研究中，接受環(huán)孢素治療的患者中高尿酸血癥的發(fā)生率為84%，而接受硫唑嘌呤和潑尼松治療的患者中為30%；

在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，與使用他克莫司的患者相比，使用環(huán)孢素的患者中新發(fā)痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)度更高(校正后HR 1.25，95%CI 1.07-1.47；

秋水仙堿、NSAID和糖皮質(zhì)激素理論上均可以使用，需注意限制給藥劑量、頻率和療程；

最后介紹一下2016年EULAR 治療痛風(fēng)的建議 ：

痛風(fēng)治療應(yīng)盡可能早，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行患者教育和改善生活方式；

了解合并癥和目前用藥；

對(duì)于有嚴(yán)重腎功能不全的患者，避免用秋水仙堿和非甾類抗炎藥； 對(duì)于同時(shí)合用細(xì)胞色素P3A4或P-糖蛋白抑制劑如環(huán)孢素者，避免用秋水仙堿；

控制發(fā)作的藥物需根據(jù)痛風(fēng)發(fā)作嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間和受累關(guān)節(jié)數(shù)進(jìn)行選擇：

（1）秋水仙堿，開始用1mg，一個(gè)小時(shí)后用0.5mg ；

（2）非甾類抗炎藥：傳統(tǒng)或COX2抑制劑，如果需要，加PPI ；

（3）強(qiáng)的松30-35mg/d，用5天 ；

（4）注射糖皮質(zhì)激素；

（5）聯(lián)合治療，秋水仙堿加非甾類抗炎藥或激素 ；

（6）對(duì)激素、秋水仙堿或非甾類抗炎藥有禁忌癥的患者，可使用IL-1受體拮抗劑。