心力衰竭（心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。作為多種心血管疾病的終末階段，心衰因其發(fā)病率高，且有臨床癥狀患者的5年存活率低于常見的惡性腫瘤，已成為21世紀心血管醫(yī)生最后的戰(zhàn)場。即使按照目前指南推薦的標準治療方案，心衰患者再住院率、病死率仍處于較高水平。英國國家心血管預(yù)后研究所（NICOR）心衰審計報告對2012年至2013年入選的44,689例心衰患者進行隨訪調(diào)查，心力衰竭患者出院后1年死亡率高達24.6％。因此，如何優(yōu)化心衰患者的治療，以進一步提高患者生存率和生活質(zhì)量是當前面對的嚴峻挑戰(zhàn)。
一. 心衰患者易損期
雖然住院期間經(jīng)過系統(tǒng)治療后，多數(shù)心衰患者癥狀體征都能得到明顯緩解而出院，但是出院后前3個月仍然是心衰患者再入院和死亡的高發(fā)期。CHARM研究納入了7599例因心衰住院治療的患者，分析了出院后不同時間因各種原因死亡的危險比，出院后第1個月內(nèi)全因死亡的風(fēng)險是未因心衰住院患者的6倍，出院后第1至3個月全因死亡的風(fēng)險則為4倍多。結(jié)果顯示心衰患者出院后早期死亡風(fēng)險最高，并隨著出院時間的延長風(fēng)險逐漸減低。EVEREST研究是一項評價血管加壓素受體阻滯劑治療心力衰竭的近期癥狀及遠期預(yù)后改善的國際多中心前瞻性研究，共計納入4133例因急性心衰入院的患者，平均隨訪9.9個月，結(jié)果顯示心衰患者出院60天內(nèi)死亡及再住院率為27％和42％。近期，有學(xué)者提出，出院后早期階段心衰患者易發(fā)生事件的這一特殊時期定義為“易損期”。
根據(jù)目前研究數(shù)據(jù)表明，患者出院開始即進入易損期，易損期大約持續(xù) 2至3 個月。大部分因心衰入院患者病情穩(wěn)定出院后就應(yīng)被視為處于慢性心衰狀態(tài)，然而患者的心功能損害在這一時期仍未完全恢復(fù)，左室充盈壓偏高，有循證學(xué)依據(jù)的口服藥物仍處于調(diào)整階段，因此存在較高的不良事件發(fā)生風(fēng)險。中國心衰注冊登記研究納入分析8516例因心衰住院患者，85％患者出院時心功能為NYHA III到IV級。易損期內(nèi)治療方案對心衰患者的的遠期預(yù)后起到至關(guān)重要的影響，在此期間優(yōu)化治療方案可以更好的降低后續(xù)的風(fēng)險，而推遲啟動有效的治療方案會增加出院后不良事件的風(fēng)險。2013ACCF/AHA和2015ESC急性心衰指南都強調(diào)在心衰患者出院后進行早期管理，即出院前確定慢性期口服用藥方案以及出院后1至2周加強出院心衰患者的隨訪。
二. 易損期心率增快與心衰患者死亡風(fēng)險直接相關(guān)
EVEREST研究事后分析發(fā)現(xiàn)出院后早期死亡的患者，臨床特點表現(xiàn)為心率加快、仍伴隨端坐呼吸、神經(jīng)激素增加以及白蛋白水平降低等情況。心率增快，通過加速動脈粥樣硬化進程、縮短心臟舒張期減少心肌供血、增加心肌耗氧、以及加速心肌重構(gòu)等多種機制促進慢性心衰的發(fā)生和發(fā)展。EFFECT-HF研究納入了來自加拿大安大略省的9097例出院心衰患者，發(fā)現(xiàn)出院時心率加快與出院后早期全因死亡率以及再入院率升高密切相關(guān)。另一項多中心前瞻性觀察研究（OFICA）納入了1658例因急性心衰入院的患者，記錄出院時心率并隨訪觀察一年，結(jié)果顯示易損期心率增快預(yù)示心衰患者遠期死亡風(fēng)險升高。Logeart等對12例植入雙腔起搏器的慢性心衰患者進行交叉對照研究，評價起搏頻率分別為55或75bpm患者在3個月后的心功能，結(jié)果顯示心率增快組患者心功能顯著下降。以上研究均證實心率是心衰患者易損期心功能不佳以及死亡率和再入院較高的影響因子，應(yīng)當密切關(guān)注此階段內(nèi)患者的心率控制。
MERIT-HF、CIBIS-II及COPERNICUS研究都證明了心衰患者服用β受體阻滯劑可改善遠期預(yù)后。Meta分析通過對23個β受體阻滯劑臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑獲益與心率降低相關(guān)，而與β受體阻滯劑的劑量、性別、年齡、心衰病因、左心射血分數(shù)等無關(guān)。而在臨床實踐中，β受體阻滯劑的劑量上調(diào)存在實際問題。由于β受體阻滯劑的負性肌力作用，初始期效應(yīng)表現(xiàn)為降低左心室每搏輸出量及心輸出量，為防止誘發(fā)和加重心衰，必須采用小劑量起始，逐漸遞加，而其治療心衰的效應(yīng)往往需持續(xù)用藥2至3個月才逐漸產(chǎn)生。易損期心衰患者服用β受體阻滯劑情況并不容樂觀，中國心衰注冊登記研究結(jié)果顯示，患者出院時β受體阻滯劑使用率僅為50.6％。另一項國際多中心參與的QUALIFY研究也顯示，參與研究的921例中國慢性心衰患者，僅10％患者β受體阻滯劑使用劑量達到指南推薦的靶劑量，平均心率為78.4bpm，心率控制不佳。
三. 早期聯(lián)合伊伐布雷定有助于易損期患者的心率控制
伊伐布雷定是全球首個選擇性、特異性竇房結(jié)If電流通道抑制劑，通過降低竇房結(jié)4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率，從而使舒張期去極化速率延遲，由此減慢心率。與β受體阻滯劑不同的是，伊伐布雷定在降低竇性心率的同時，顯著延長舒張期時間、增加每博輸出量、不影響血壓、無負性肌力作用，無負性傳導(dǎo)作用。Bagriy等比較在易損期內(nèi)使用卡維地洛單藥或卡維地洛聯(lián)合伊伐布雷定治療慢性心衰患者，隨訪5個月觀察到聯(lián)合伊伐布雷定治療組在降低竇性心率的同時，心功能得到改善的患者比例比單藥治療組高61％。SHIFT研究在6558例竇性心律，心率≥70bpm，LVEF≤35％的慢性心力衰竭患者中進行，患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機分為安慰劑組及伊伐布雷定組，結(jié)果顯示在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定治療三個月后，就顯示出改善心衰患者預(yù)后的趨勢，這一獲益持續(xù)到研究結(jié)束。和標準治療組比較，聯(lián)合伊伐布雷定治療組發(fā)生事件的患者比例進一步下降18％。因此，2012年ESC及2014年更新的我國心衰診療指南中均推薦伊伐布雷定在左室收縮功能不全的慢性心衰患者中使用，以改善遠期預(yù)后。
總而言之，心衰患者出院后前3個月是再入院和死亡發(fā)生的高危階段，此階段內(nèi)心率增快將導(dǎo)致心衰患者心功能下降，不良事件發(fā)生風(fēng)險增加。伊伐布雷定通過降低心衰患者心率，有助于改善心衰患者的心功能和遠期預(yù)后，是易損期階段心率控制的一個有益選擇。
