肝臟是人體最重要的代謝器官。蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的代謝，維生素的儲存和激活等廣泛而復雜的生化過程都在肝臟中進行。肝臟發(fā)生疾病時，可出現(xiàn)復雜的營養(yǎng)素代謝改變和不同程度的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良。在肝硬化患者中，營養(yǎng)不良十分常見，營養(yǎng)不良與腹水、感染、肝性腦病等多種肝硬化并發(fā)癥相關，嚴重影響肝硬化患者的預后，是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。因此，建議將營養(yǎng)不良列為肝硬化的重要并發(fā)癥予以關注。
來自同濟大學附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科的曾欣和魯益婷醫(yī)生在《中華消化雜志》發(fā)表了文章“肝硬化患者的營養(yǎng)評估與干預”，從肝硬化患者營養(yǎng)不良的病因、患病率、營養(yǎng)篩查和評估的時機、營養(yǎng)評估方法和營養(yǎng)不良干預措施進行總結(jié)和評述，旨在為臨床肝硬化診治中規(guī)范開展個體化營養(yǎng)評估和干預提供參考。
PART.1
肝硬化患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的原因
肝硬化患者營養(yǎng)不良與食欲下降、消化吸收障礙、運動減少、合并高氨血癥、高代謝狀態(tài)、宏量營養(yǎng)素代謝異常、腸道微生態(tài)紊亂等諸多因素相關[1,2]。肌少癥(sarcopenia)是肝硬化患者營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)[2]，肝-肌軸是肌少癥重要的發(fā)病機制之一。肌抑素是維持肌肉合成與降解平衡的重要調(diào)節(jié)因子，受轉(zhuǎn)化生長因子-β、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、核因子κB等信號通路調(diào)控。高氨血癥可通過肌抑素途徑調(diào)控肝-肌軸，從而在肝硬化肌少癥中發(fā)揮重要驅(qū)動作用。此外，內(nèi)毒素、卵泡抑制素、睪酮和生長激素等分別通過調(diào)控泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和肌肉自噬機制調(diào)節(jié)肌肉合成與降解，參與肝硬化患者肌少癥的發(fā)生[2]。
PART.2
肝硬化患者營養(yǎng)評估和干預的重要性
營養(yǎng)不良是肝硬化的常見并發(fā)癥，肝硬化患者營養(yǎng)不良的患病率因研究人群和評估方法不同而差異甚大(2%~95%)，多數(shù)文獻報道為20%~60%，且隨著肝硬化程度加重逐漸升高[1,2,3]。除肌少癥外，肝硬化患者還可出現(xiàn)維生素缺乏、微量元素缺乏、骨質(zhì)疏松等多種營養(yǎng)不良表現(xiàn)，并常常伴隨衰弱[2]。營養(yǎng)不良不僅明顯影響肝硬化患者的生活質(zhì)量，而且與感染、肝性腦病等肝硬化并發(fā)癥密切相關，會增高患者的住院率，延長患者住院時間[4,5,6,7]。更重要的是，營養(yǎng)不良與肝硬化的預后密切相關，是肝硬化患者死亡的獨立危險因素[5,6,7]。
改善患者的營養(yǎng)狀況對提高其預后可能產(chǎn)生積極影響[1,2]。然而，一項來自德國的研究表明，僅23%的醫(yī)師能準確評估肝病患者的營養(yǎng)狀態(tài)，僅42%的醫(yī)師給予肝硬化患者正確的營養(yǎng)指導[8]。我國的情況同樣不容樂觀，臨床醫(yī)師對肝硬化營養(yǎng)不良的認知不足，接受營養(yǎng)篩查和評估的肝硬化患者比例極低，出現(xiàn)出血、肝性腦病時，過度限制飲食和控制蛋白質(zhì)攝入的情況普遍存在。因此，需重視對肝硬化患者的營養(yǎng)評估和干預。
PART.3
肝硬化患者營養(yǎng)篩查和評估原則
歐洲肝病學會和我國指南均建議肝硬化患者、尤其是失代償期肝硬化患者常規(guī)進行營養(yǎng)篩查和評估[9,10]。建議體重指數(shù)<18.5 kg/m2、Child-Pugh C級和肝衰竭患者直接進行營養(yǎng)評估，其余患者可接受快速營養(yǎng)篩查，具有營養(yǎng)不良高風險者定期進行營養(yǎng)評估，推薦門診患者每1~6個月篩查和評估1次，住院患者每周評估1次。然而，即使是同一組患者，采用不同營養(yǎng)評估方法診斷的營養(yǎng)不良患病率也可能存在極大差異，因此，根據(jù)實際情況選擇適當?shù)臓I養(yǎng)篩查和評估方法對于準確評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)至關重要。
PART.4
肝硬化患者營養(yǎng)篩查方法
營養(yǎng)篩查的目的在于初步判斷患者營養(yǎng)狀態(tài)，快速發(fā)現(xiàn)潛在、隱性、早期營養(yǎng)不良風險。指南推薦的營養(yǎng)篩查工具包括英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具(RFH-NPT，Royal Free Hospital-nutritional prioritizing tool)、肝病營養(yǎng)不良篩查工具(LDUST，liver disease undernutrition screening tool)、營養(yǎng)風險篩查工具(nutritional risk screening)等[9,10]。這些量表化的營養(yǎng)篩查工具設計簡單、易于操作，可在1~3 min迅速完成，與肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)具有一定的相關性，但缺乏客觀指標，陰性預測價值偏低，可能低估肝硬化患者營養(yǎng)不良的風險。臨床醫(yī)師可根據(jù)使用經(jīng)驗選擇上述任意一種營養(yǎng)篩查工具，判斷為無營養(yǎng)不良風險的患者應在一定時期內(nèi)進行復測。
-RFH-NPT篩查表-
轉(zhuǎn)自《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南（2019）》
-LDUST篩查表-
轉(zhuǎn)自McFarlane, M., et al. (2018). Comparing assessment tools for detecting undernutrition in patients with liver cirrhosis.
PART.5
肝硬化患者營養(yǎng)評估方法
營養(yǎng)篩查判斷為具有營養(yǎng)不良風險的患者應進一步進行營養(yǎng)評估。常用的營養(yǎng)評估方法包括人體成分評定指標分析、能量代謝檢測、綜合評分工具和膳食攝入評定等。
1．人體成分評定指標分析
除外人體測量學指標和實驗室檢查指標，還包括基于計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)、生物電阻抗分析或雙能X線吸收法的人體成分評定指標。
人體測量學指標中，體重、體重指數(shù)等指標易受腹水和外周水腫影響，即使進行校正，準確性仍不高，在肝硬化患者營養(yǎng)評估中的應用價值不大，僅用于初步篩查。上臂圍、上臂肌圍、三頭肌皮褶厚度能較好地反映瘦組織群和脂肪貯存情況，握力可用于評價肌肉功能，上述指標與肝硬化患者的預后均具有一定的相關性，檢測方便、快捷，且不受腹水和下肢水腫的影響，但種族、家庭環(huán)境、出生體重和環(huán)境因素均對人體測量學指標的影響較大，且存在一定測量誤差，故需要建立基于人種、性別等的參考標準。人體測量學指標檢測可操作性強，臨床易于推廣，適用于在門診初步評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，需注意對操作者進行相關培訓，建立標準化操作流程。
實驗室檢查指標中，血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、外周血總淋巴細胞計數(shù)、總膽固醇、肌酐身高指數(shù)等均在一定程度上反映營養(yǎng)狀況，但上述指標易受腎病、其他合并疾病、藥物或其他因素等影響，靈敏度和特異度均較低。除白蛋白外，其他實驗室檢查指標的臨床應用均較少。白蛋白主要反映肝病患者的肝臟合成功能，一般不單獨用于營養(yǎng)評估，僅作為營養(yǎng)不良的輔助評價指標。
基于CT或MRI的影像學指標具有準確、客觀的特點。其中，第三腰椎骨骼肌指數(shù)(L3-SMI)主要用于評價骨骼肌量，在肌少癥診斷中具有重要價值；第三腰椎骨骼肌密度(L3-SMD)可反映肌肉功能。L3-SMI與L3-SMD能較好地反映肝硬化患者營養(yǎng)狀況，且與預后和并發(fā)癥密切相關[1,2,5,9,11]。筆者課題組根據(jù)健康體檢者的數(shù)據(jù)建立了基于CT影像學指標的中國人群肌少癥診斷標準，即男性L3-SMI<44.77 cm2/m2、女性L3-SMI<32.50 cm2/m2，并將其用于肝硬化患者的營養(yǎng)評估和預后預測，發(fā)現(xiàn)基于上述標準，中國肝硬化患者中肌少癥總體患病率為22.5%，其中男性為28.7%，女性為11.9%，肌少癥不僅增加腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病和上消化道出血的發(fā)生風險，也明顯縮短了患者的生存期，肌少癥對終末期肝病模型評分>14分或Child-Pugh C級肝硬化患者預后的影響更顯著[5]。然而，基于CT或MRI的影像學指標進行營養(yǎng)評估的準確性依賴于對CT或MRI圖像的準確勾畫處理，較為耗時且需要經(jīng)過培訓的專業(yè)人員運用專用軟件完成。目前，該方法主要用于臨床研究，建立人工智能獲取影像學參數(shù)的新方法可促進該技術在臨床實踐中的廣泛應用。
生物電阻抗分析可測定體細胞數(shù)量、體脂肪等，反映肌體肌肉成分和能量貯存狀態(tài)；雙能X線吸收法便于檢測骨密度、脂肪組織和去脂肪組織等人體成分。上述方法具有客觀、準確的優(yōu)點，但均依賴于特殊儀器。因生物電阻抗分析可能受體液潴留影響，雙能X線吸收法又具有射線暴露風險，這2種方法在肝硬化患者中的臨床應用受到一定限制[9,11]。
2．能量代謝檢測
據(jù)估算，肝硬化患者24 h總能量消耗是靜息能量消耗的1.3~1.4倍，因此，肝硬化患者的膳食需提供充足的能量。Harris-Benedict公式可用于估算能量消耗量，也可采用代謝車間接測熱法或監(jiān)測呼吸商(即氣體交換率，指生物體在同一時間內(nèi)，釋放二氧化碳與吸收氧氣的體積之比或摩爾數(shù)之比)進行能量消耗估算。因代謝車間接測熱法需依賴于特殊儀器完成，呼吸商監(jiān)測手段又較為繁瑣，國內(nèi)學者對二者的臨床應用經(jīng)驗尚淺[9,10]。
3．綜合評分工具
在綜合評分工具中，主觀全面評定(SGA)工具最常用，與白蛋白、人體測量學指標等有很好的相關性，診斷營養(yǎng)不良可靠性、特異性均較好，但該工具主觀指標較多，缺乏直接反映肝臟代謝能力的指標，可能低估肝硬化患者的營養(yǎng)不良程度[9,10,11]。SGA工具聯(lián)合體重指數(shù)、上臂肌圍和進食情況等客觀指標建立的皇家自由醫(yī)院全面評定工具(Royal Free Hospital-global assessment)可提高肝硬化預后判斷的準確性[9,10,11]。近年來，有研究探討利用全球領導層營養(yǎng)不良( GLIM)倡議標準診斷營養(yǎng)不良，發(fā)現(xiàn)根據(jù)該標準，28.7%的肝硬化患者被診斷為營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良患者住院死亡和住院時間延長的風險分別增加2.166和1.767倍[6]。GLIM倡議標準于2018年正式發(fā)布，應用時間較短，尚在不斷完善中。在綜合評分工具中，SGA應用較廣，經(jīng)驗較多，其他方法在我國肝硬化營養(yǎng)不良中的評估價值尚待驗證。
4．膳食攝入評定
可采用24 h膳食回顧法或3 d飲食日記法進行膳食攝入評定，3 d飲食日記法更為準確，但需專業(yè)人員對患者進行相關培訓。
PART.6
肝硬化患者的營養(yǎng)干預
1．能量和蛋白質(zhì)攝入
實踐證明，有效的營養(yǎng)干預不僅可改善肝硬化患者的營養(yǎng)狀況，還可提高患者生活質(zhì)量[1,2]。結(jié)合歐洲、日本指南建議，推薦肝硬化患者的能量攝入量為25~35 kcal/kg·d，蛋白質(zhì)攝入量為1.0~1.5 g/kg·d，以避免負氮平衡，預防肌少癥。日本的研究認為植物來源蛋白質(zhì)的耐受性優(yōu)于動物蛋白質(zhì)，但證據(jù)尚不充分。除顯性肝性腦病患者外，其他患者無需限制蛋白質(zhì)攝入。肝硬化患者飲食干預強調(diào)分餐、夜間加餐，可將每日需攝入的能量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素分至4~6次餐(3餐+3次加餐，包含夜間加餐)獲取，夜間加餐以含50 g碳水化合物的易消化食物或含豐富支鏈氨基酸(BCAA)的食物最佳。當預計空腹時間需>10 h時，可靜脈輸注葡萄糖；預計3 d不能進食者，應給予全腸外營養(yǎng)支持治療。
2．腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑
隨機對照研究和meta分析表明，口服腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑既可改善肝硬化患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，也可能改善部分患者預后，即使在輕微肝性腦病患者中也不增加顯性肝性腦病和其他并發(fā)癥發(fā)生風險[12]。因此，腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑是肝硬化患者營養(yǎng)干預、特別是夜間加餐的良好選擇。乳清蛋白是常用的口服營養(yǎng)補充劑，必需氨基酸種類齊全，脂肪和糖類含量低，富含半胱氨酸和甲硫氨酸，具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，有研究認為其可改善肌少癥；但尚鮮有研究分析口服包含乳清蛋白在內(nèi)的腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑在肝硬化營養(yǎng)支持治療中的療效和安全性，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者口感適應度、合并疾病和經(jīng)濟狀況等決定是否選擇應用乳清蛋白[12]。關于肝硬化患者補充β-胡蘿卜素，維生素A、C、E，以及鋅、硒能否改善臨床結(jié)局，不同研究結(jié)果不一致，但補充鋅、維生素D等可改善患者的食欲、肝功能和營養(yǎng)狀況[13,14,15]，故目前臨床通常建議常規(guī)補充適量的膳食纖維、維生素和微量元素[9,10]。
諸多研究評價了補充BCAA在肝硬化營養(yǎng)支持中的作用。一項meta分析結(jié)果表明，肝硬化患者長期(≥6個月)補充BCAA可改善肝性腦病，輕度增加肌肉質(zhì)量、體重指數(shù)和肌肉力量，顯著提高總生存率和無并發(fā)癥生存率[16]。對于需短暫限制蛋白質(zhì)攝入的嚴重肝性腦病患者，適當增加BCAA攝入是良好的選擇。對于其他肝硬化患者，可根據(jù)營養(yǎng)狀況和經(jīng)濟情況酌情使用BCAA。此外，亮氨酸活性代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸酯(HMB)可通過刺激蛋白質(zhì)合成和減少蛋白質(zhì)水解影響肌肉蛋白質(zhì)代謝，近期研究初步表明HMB可增強肝硬化患者肱四頭肌厚度，改善肌肉功能，減少輕微肝性腦病的發(fā)生，但能否改善患者生活質(zhì)量和結(jié)局尚不明確，其在肝硬化中的安全性、劑量和療程也尚未確定[17]。
3.運動鍛煉
運動鍛煉對于肝硬化患者營養(yǎng)狀況的影響研究多針對代償期肝硬化患者，系列小規(guī)模臨床研究和meta分析表明，持續(xù)8~14周的運動可顯著改善肝硬化患者肌量、肌肉功能、生活質(zhì)量和疲勞，同時可能降低部分患者的門靜脈壓力[18,19]。對于失代償期肝硬化患者，無證據(jù)顯示適當?shù)腻憻挄е禄颊哳A后惡化，相反，有專家認為對于等待肝移植的患者，適當運動鍛煉有利于心肺和肌肉骨骼功能恢復，并且可能減少門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生[18,19]。因此，制訂適當?shù)倪\動鍛煉計劃可能會使肝硬化患者受益，失代償期肝硬化患者的運動計劃應由消化、護理、營養(yǎng)、運動、康復等學科專家組成的多學科協(xié)作團隊共同制訂。患者在運動鍛煉前應評估心血管安全性、生理功能、跌倒風險、肌肉骨骼問題等，同時運動干預兼顧有氧運動、耐力鍛煉、柔韌性和平衡能力鍛煉，注重個體化制訂運動處方。
PART.7
總 結(jié)
在肝硬化診治臨床實踐中，應提高臨床醫(yī)師對營養(yǎng)不良的認知，重視營養(yǎng)評估和干預。提倡利用簡易量表對患者定期進行常規(guī)營養(yǎng)篩查，對具有營養(yǎng)不良風險的患者應進一步進行營養(yǎng)評估。在營養(yǎng)評估指標中，上臂肌圍、三頭肌皮褶厚度、握力等指標獲取方法簡便、快捷，適用于門診患者營養(yǎng)不良的快速評估；基于CT或MRI的L3-SMI或L3-SMD指標準確、客觀，可重復性和回溯性好；SGA在綜合評分工具中的可靠性、特異性均較好。臨床實踐中，可根據(jù)患者病情、經(jīng)濟狀況，可提供的工具，以及評估者的經(jīng)驗，聯(lián)合采用上述一種或幾種方法進行營養(yǎng)評估。肝硬化患者需給予充足的能量和蛋白質(zhì)，提倡分餐、夜間加餐，根據(jù)病情選擇口服腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑、BCAA和運動處方等。有條件的醫(yī)療機構應建立消化、護理、營養(yǎng)、運動、康復等學科專家共同參與的多學科協(xié)作團隊，為患者制訂更準確的個體化營養(yǎng)評估和干預方案。
本文引自:
曾欣, 魯益婷. 肝硬化患者的營養(yǎng)評估與干預 [J] . 中華消化雜志, 2023, 43(4) : 257-261. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20230206-00051.
引文參考文獻：
