背景：
癌癥的新陳代謝，和生命中的所有過程一樣，包括遺傳和環境成分。幾乎所有的致癌基因和抑癌基因都具有以某種形式改變代謝的能力。例如，通過在代謝酶和轉運體上放置翻譯后修飾來改變基因表達和活性，從而激活信號通路和轉錄程序的突變將代謝網絡的某些元素連接起來。這些與癌癥相關的過程也被特定于起源組織內部空間環境的環境因素所參與，例如生長因子和細胞因子的存在，細胞間的接觸。除了這些決定細胞內部代謝網絡活動的因素外，完全由環境決定的營養物質的可用性在決定癌細胞的代謝方面起著主導作用。任何惡性細胞可能經歷的營養可利用性來自周圍細胞釋放的代謝物和血管中血漿的代謝物成分。
血漿代謝物水平是由腸道、肝臟、肌肉、胰腺和其他組織相互作用的眾多生理過程共同決定的。血漿中營養物質的可利用性始于膳食攝入，而代謝物的濃度因膳食攝入的不同而有顯著差異。正在進行的對碳水化合物、脂質和氨基酸的中心碳代謝的研究，為調節癌細胞代謝提供了潛在的機遇。在本綜述中，作者將討論從飲食到癌癥的分子聯系以及針對這些機制的治療策略。
簡介：
2020年6月2日，來自美國芝加哥大學Department of Pathology的Thomas F. Gajewski教授課題組在Molecular Cell（IF: 14.548）雜志上發表題為“The Molecular Link from Diet to Cancer Cell Metabolism”的綜述[1]。越來越多的證據表明，環境因素在形成癌細胞代謝中起著重要作用。就代謝而言，飲食和營養是主要的環境因素，并已成為決定癌細胞代謝的關鍵因素。在這篇綜述中，將討論這些癌癥代謝的新概念，以及飲食和營養如何影響癌細胞的代謝。
主要結果：
把飲食和細胞癌的新陳代謝聯系起來的機制原理。
癌癥細胞的代謝受到環境因素的高度影響，包括腫瘤的酸度、基質細胞和免疫細胞群以及腫瘤結構的力學特性。的確，盡管腫瘤的代謝是高度異質性的，并且受解剖位置、遺傳特征和其他因素的驅動，一些類型的腫瘤已經顯示出對某些營養物質的代謝依賴，如谷氨酰胺和半胱氨酸。營養物質的可用性取決于血漿營養物質從體循環到腫瘤細胞的流動。營養利用度通過多種機制調控細胞代謝。細胞從周圍微環境中攝取營養物質就是這樣一個過程，它受到活性轉運蛋白的動力學特性的嚴格調控。
測定飲食模式和代謝結果的臨床價值，已被確定的某些飲食與全身代謝失調之間的聯系所證明。與代謝綜合征、肥胖、胰島素抵抗和高血糖相關的慢性疾病也都與較高的癌癥風險和較差的患者預后有關。肥胖與癌癥的聯系被歸因于許多機制，包括內質網(ER)壓力、炎癥、激素信號，以及可能由于血漿代謝物水平變化而改變的代謝。
宏量營養素代謝與癌癥的分子機制。
能量限制。
沒有營養不良(CR)的熱量限制(圖1)已被證明可以延長壽命和延緩年齡相關疾病的發作，包括癌癥。這一現象已經在嚙齒動物中得到了廣泛的研究，CR的抗癌和長壽效果似乎在從蠕蟲到非人類靈長類動物的所有物種中都保存了下來。大量動物研究表明，CR可以預防多種癌癥，并能抑制腫瘤的進展和轉移。這些積極的影響已經在不同組織的癌癥中顯示，包括乳腺，肺，前列腺，大腦，膀胱，胰腺，肝臟，皮膚，結腸直腸癌和卵巢。這些效應的分子機制主要歸因于幾種激素循環水平的降低，如生長因子和細胞因子。
禁食。
最近，禁食方案，如隔日禁食和限時進食已被證明具有促進健康的作用。禁食(圖1)，指的是數小時到數天的熱量剝奪，是一種很有吸引力的替代CR的方法，因為某些禁食方案更容易堅持，而且可能對那些有體重下降和惡病質風險的癌癥患者更容易耐受。機制上，禁食被認為是對非腫瘤細胞的保護，因為禁食期間激素和代謝的變化將正常細胞導向一種抗應激狀態，其特征是從生長過程到維護和修復的轉換。癌細胞無法接受這種抗壓狀態，因此對壓力沒有保護或敏感。
宏量營養素平衡。
在決定壽命、健康和疾病方面，個人的宏量營養素攝入可能與熱量攝入起著同樣大的作用。高飽和脂肪和碳水化合物的飲食，如西方飲食，與較差的健康結局有關。血漿代謝物特征反映了中央碳代謝增加的負擔，高水平的短鏈酰肉堿和循環氨基酸。最近的研究集中在低碳水化合物或蛋白質飲食如何影響這些因素，以及它們在預防或治療癌癥方面的益處程度。盡管蛋白質攝入對健康有很大的影響，但關于膳食蛋白質如何影響癌癥的研究卻很少。
圖1：飲食成分會影響循環代謝因子和營養物質的可利用性，反過來，也會影響腫瘤細胞的代謝
眾所周知，飲食時間和熱量組成會影響胰島素的分泌，從而影響細胞對葡萄糖的攝取。由生酮飲食引起的酮病期間葡萄糖的限制和酮體的豐富與糖酵解的減少和氧化過程的增強有關。這表明，雖然這些機制還沒有被詳細地闡明，飲食可能在驅動癌細胞的新陳代謝中扮演重要的角色。
氨基酸代謝在癌癥中的作用。
蛋氨酸是一種含硫氨基酸，參與氧化還原穩態、染色質和核酸甲基化、多胺合成等代謝過程。靶向蛋氨酸代謝在癌癥已經產生一定的結果，與攝入重組蛋氨酸酶(rMETase) 成功運用在在臨床前模型中。另一種靶向蛋氨酸的方法是飲食限制蛋氨酸(MR)，這是一種已被證明可以延長壽命的干預方法。
半胱氨酸，可由蛋氨酸合成。某些癌癥在在氧化應激下已經被證明會上調系統Xc-轉運蛋白，并且細胞內半胱氨酸缺失可導致氧化的、鐵依賴形式的非凋亡細胞死亡，稱為鐵死亡。腫瘤細胞通常具有較高的基礎活性氧生成水平，鐵的攝取也會增加，因此有人提出，通過藥理學誘導鐵死亡可能是治療癌癥的一種選擇性策略。
亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸組成了支鏈氨基酸（BCAAs），它們被認為是與癌癥有關的代謝中間體和營養傳感信號通路。在許多組織中，BCAA被支鏈轉氨酶1 (BCAT1)分解。BCAT1在許多癌癥類型中都有過表達的報道，包括膠質母細胞瘤，乳腺癌，以及多種血液腫瘤。在慢性髓細胞白血病(CML)的人類和小鼠模型中，通過BCAT1的異常代謝活動被證明是腫瘤生長所必需的。
腫瘤微環境包括腫瘤細胞、細胞外基質、免疫細胞和基質細胞。盡管這一環境中不同因素的相互作用非常復雜，但色氨酸分解代謝被認為是抑制抗腫瘤免疫細胞活性的關鍵過程。更具體地說，色氨酸對其免疫調節代謝物犬尿酸的代謝過程是通過吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)在腫瘤細胞中的酶活性進行的。雖然IDO在癌癥中被廣泛發現，但TDO在惡性膠質瘤中也被證明過表達，這為色氨酸代謝的腫瘤促進作用提供了證據。這些觀察結果背后的機制尚不清楚，但可能與芳基烴受體的參與有關。
葉酸和蛋氨酸循環的交集形成了單碳單元的核心細胞過程，是脂類、核苷酸和蛋白質生物合成所需的分子構建塊，也是氧化還原維持的主要成分。這個單碳代謝網絡通過各種氨基酸(包括絲氨酸和甘氨酸)的輸入來整合營養狀態，從而產生功能性輸出。盡管絲氨酸和甘氨酸都可以通過糖酵解從頭合成，但絲氨酸攝取和生物合成水平的提高表明，在癌癥中，單碳代謝經常發生改變。
腫瘤通常也表現出對其他單個氨基酸（精氨酸，組氨酸，天冬氨酸和天冬酰胺）的特異性生長。癌細胞對這些營養物質外源性攝取的依賴似乎是癌癥特有的代謝弱點，其靶向可能與未來的藥物治療協同。
微生物群，飲食和癌癥。
雖然微生物在癌癥中的作用尚未明確，但飲食驅動的腸道微生物群變化與腫瘤的形成、進展和治療有關。文獻中描述了結直腸癌(CRC)組織與鄰近粘膜之間的微生物失衡或生態失調，以及特定微生物如核梭桿菌(Fn)、大腸桿菌和脆弱擬桿菌的腫瘤性富集。此外，最近的證據表明CRC轉移灶內有共生菌群的共遷移以及微生物在調節抗腫瘤免疫激活和治療反應中的作用。鑒于已知微生物組對多種細胞和全身功能發揮控制作用，推測飲食和腫瘤行為之間存在額外的聯系是有趣的。
圖2：循環氨基酸在癌細胞中代謝，為腫瘤提供獨特的生物合成和能量需求
結論和展望：
我們對飲食和營養的分子理解仍處于嬰兒期，對人類健康也缺乏理解。關于什么是健康飲食，在流行文化和科學家中都存在著激烈的爭論。答案從低碳水化合物到高碳水化合物但低飽和脂肪的飲食，比如典型的植物性飲食。更難以理解的是，這些飲食是如何在細胞水平上影響新陳代謝的。雖然使用代謝組學技術和穩定的同位素示蹤的研究正在興起，并在飲食的基本問題上取得了新進展，但仍有許多問題有待了解。的確，在不同人群中進行更好的控制飲食攝入研究，對于了解正常代謝中患者間差異的廣度是必要的。如果不了解這一點以及飲食的影響，就很難理解腫瘤的新陳代謝。
盡管如此，還是有一些有趣的例子，具體的飲食能夠針對腫瘤代謝的特定方面，其深遠的后果可以從分子上解釋。這些作用可以是系統性的，就像KD的降低胰島素抗腫瘤作用一樣，也可以是細胞自主的，就像限制絲氨酸/甘氨酸或蛋氨酸一樣。飲食的調節通過影響機體對營養物質的吸收，對腫瘤細胞的代謝產生深遠的影響。這可以單獨發生，也可以與可能與飲食方式相互作用的治療結合。這些結果雖然有希望作為潛在的未來治療靶點，但仍需要一個更深入的機制理解，這也是希望在未來幾年能夠有所進展的。
原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097-2765(20)30319-1
