科學(xué)家們使腦血管中的單個(gè)分子失效后，逆轉(zhuǎn)了小鼠的記憶喪失。
在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Stanford University School of Medicine）進(jìn)行的這些試驗(yàn)，讓老化的嚙齒動(dòng)物像只有他們一半年齡的老鼠一樣精力充沛地穿過迷宮。
他們也看到了內(nèi)部的轉(zhuǎn)變：治療恢復(fù)了小鼠產(chǎn)生新神經(jīng)細(xì)胞和抑制炎癥的能力。
這些發(fā)現(xiàn)增加了這樣一種理論的分量，即我們的血液中有某種物質(zhì)導(dǎo)致了認(rèn)知能力的下降——并且有可能有辦法阻止這種下降。
這項(xiàng)新的研究并沒有確定是什么導(dǎo)致我們大腦的衰老。
然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，通過阻斷一種分子，他們可以控制流經(jīng)血管的流量，從而控制大腦的炎癥。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院
斯坦福阿爾茨海默病研究中心（Stanford Alzheimer's Disease Research Center）聯(lián)席主任、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授、資深作家Tony Wyss-Coray博士說，我們可能發(fā)現(xiàn)了一種重要的機(jī)制，血液通過這種機(jī)制將有害信號傳遞給大腦。
這項(xiàng)研究表明，有一天可能會有一些治療，無需進(jìn)行侵入性技術(shù)即可以抑制甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知能力衰退。
“我們現(xiàn)在可以嘗試用那些通常不太擅長穿過血腦屏障的藥物來治療大腦退化——但在這種情況下，就不再需要了，”主要作者、Wyss-Coray實(shí)驗(yàn)室的前博士后學(xué)者、博士Hanadie Yousef說。
Tony Wyss-Coray, PhD
研究人員將注意力集中在老鼠海馬體上，這是一種已經(jīng)被研究得很充分的大腦結(jié)構(gòu)，對記憶和學(xué)習(xí)至關(guān)重要，老鼠海馬體在結(jié)構(gòu)和功能上和人類相似。
海馬體也是成年哺乳動(dòng)物大腦中為數(shù)不多的神經(jīng)發(fā)生(新神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生)的地方之一，這些新細(xì)胞對新記憶的形成至關(guān)重要。
自從他的實(shí)驗(yàn)室?guī)啄昵笆状螆?bào)告說，老年血液中的未知因素會加速認(rèn)知衰退，反之，年輕血液中的因素會使老年大腦恢復(fù)活力，Wyss-Coray, the D.H. Chen Professor II教授一直在尋找這些因素。
但是他和他的同事在新的研究中采取了不同的策略。
他說，人腦中的血管加起來大約有400英里長，不同于身體其他部位的血管:它們對進(jìn)出的東西更有選擇性。
他說，血腦屏障排除了大多數(shù)血源性細(xì)胞和物質(zhì)。我們想知道，循環(huán)血液中的某些物質(zhì)是否可以直接與大腦的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行交流，而不是直接進(jìn)入大腦并與腦細(xì)胞發(fā)生相互作用。
幾年前，Wyss-Coray和他的同事們比較了年輕人和老年人的血液，以找出其豐度隨年齡變化的物質(zhì)。
在這項(xiàng)新的研究中，他們將研究范圍縮小到那些與年齡相關(guān)的血源性物質(zhì)，這些物質(zhì)在某種程度上與血管功能直接相關(guān)。
排在榜首的是內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)不斷產(chǎn)生并在其表面顯示的一種循環(huán)形式的蛋白質(zhì)。
這種蛋白質(zhì)就是VCAM1，免疫學(xué)家都知道。
它是免疫系統(tǒng)循環(huán)細(xì)胞的一個(gè)停靠站，這是穿孔過程中的第一站，在某些相對罕見的情況下，允許這些免疫細(xì)胞穿越大腦原本封閉的邊界。
這種蛋白質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞表面被鋸下來，然后以幾乎相同的速率被類似割草機(jī)的酶傾倒到血液中，因此它在血管上的種群大小保持相對恒定。
但在局部損傷或感染的情況下，VCAM1在血管表面的豐度明顯增加。這會阻礙免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞與傳染性病原體作斗爭，是治愈過程中必不可少的。
Wyss-Coray說，在任何時(shí)候，循環(huán)中的VCAM1水平都能很好地代表身體血管內(nèi)皮細(xì)胞表面VCAM1總量。以前的研究已經(jīng)將高循環(huán)VCAM1水平與癌癥、心臟病、中風(fēng)、阿爾茨海默病、癲癇和其他炎癥性疾病聯(lián)系起來。
血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1）
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，VCAM1在小鼠腦血管壁組成的內(nèi)皮細(xì)胞上的豐度隨著年齡的增長而增加，在年輕小鼠被注入了老年小鼠的血漿后，其腦中的VCAM1豐度，也隨著輸注老年小鼠年齡的增長而增加。
同樣，研究人員觀察到老年小鼠細(xì)胞中炎癥的跡象增加。
Wyss-Coray懷疑，免疫細(xì)胞與血管表面的連接——特別是當(dāng)免疫細(xì)胞由于現(xiàn)有的條件而處于激活狀態(tài)時(shí)，如損傷或感染，或到了老年——通過內(nèi)皮細(xì)胞表面的特殊受體增強(qiáng)了穿透血管壁的炎癥蛋白的釋放。
然而，循環(huán)中的VCAM1并不是大腦功能障礙的根源。
當(dāng)研究者在給年輕小鼠血漿之前耗盡老年小鼠血漿中的蛋白質(zhì)時(shí)，他們觀察到海馬體中同樣的破壞作用——減少神經(jīng)發(fā)生，增加小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥——他們以前在年輕小鼠接受老年血漿時(shí)也曾看到過。
在小鼠大腦中刪除編碼VCAM1的基因會阻止蛋白質(zhì)在大腦內(nèi)皮細(xì)胞中的產(chǎn)生。
如果這種缺失在年輕的成年期進(jìn)行，老鼠長大后不再遭受神經(jīng)發(fā)生減少或微膠質(zhì)炎癥增加。
研究人員用單克隆抗體也取得了同樣的結(jié)果，這種單克隆抗體是一種專門的蛋白質(zhì)，能有效地和專一地結(jié)合到目標(biāo)上。
用直接靶向和阻斷VCAM1的單克隆抗體治療3周足以增加大鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生和減少小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。
這些老鼠接受了一系列心理測試。其中一個(gè)測試叫巴恩斯迷宮（Barnes maze），涉及一個(gè)桌子，老鼠想逃離。
桌子上有許多洞，鼠標(biāo)可以通過這些洞落到地板上很短的距離（盡管不足以造成傷害）。
但是一個(gè)孔連接到水平安裝在其下的管子，為老鼠提供了舒適的逃生。鼠標(biāo)必須學(xué)習(xí)并記住如何進(jìn)入“安全”洞。
一旦他們接受了充分的訓(xùn)練，用這種抗體治療的老年小鼠就像年輕小鼠一樣迅速到達(dá)巴恩斯迷宮中的逃生洞。
Wyss-Coray說，阻止大腦中的VCAM1使這些老鼠變得更聰明。 “在我一直致力于此的過程中，我以前從未見過這樣的表現(xiàn)。”
參考文獻(xiàn)
Reference：
Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0440-4
關(guān)愛父母 關(guān)注阿爾茨海默病
