JAK-STAT信號(hào)通路是重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療在經(jīng)歷了非甾體抗炎藥時(shí)代、傳統(tǒng)合成DMARDs 時(shí)代之后，靶向作用于細(xì)胞因子的大分子生物制劑革新了RA治療模式。然而，傳統(tǒng)合成 DMARDs 雖可緩解關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，但起效慢、藥理機(jī)制尚不明確，并會(huì)引起不同程度的不良反應(yīng)[1,2]。 生物制劑雖起效迅速，但由于其只能與細(xì)胞外因子作用，通過靜脈或皮下給藥，不同類型RA患者接受生物制劑治療后反應(yīng)不一。重要的是，生物制劑單藥療效未能超越甲氨蝶呤，治療再度遇到“天花板”。01.RA的發(fā)病機(jī)制是一張網(wǎng)，而不是某個(gè)點(diǎn)RA是一種慢性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為滑膜炎及軟骨與骨破壞。其發(fā)病機(jī)制如圖1所示，滑膜炎癥組織釋放的促炎癥細(xì)胞因子及趨化因子可招募 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至關(guān)節(jié)局部，并且通過 JAK 通路在內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)通路促使免疫細(xì)胞活化及產(chǎn)生更多的促炎癥細(xì)胞因子；被大量釋放至局部的促炎癥因子募集并活化更多的免疫細(xì)胞，從而形成一個(gè)慢性的炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，最終導(dǎo)致持續(xù)性關(guān)節(jié)損傷。也就是說，多種促炎癥細(xì)胞因子及其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路在RA復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演關(guān)鍵角色[3]。
圖1 JAK 通路在 RA 慢性周期性炎癥演變中的作用參與RA發(fā)病過程的關(guān)鍵細(xì)胞因子包括以下 I/II 型細(xì)胞因子家族成員：干擾素（IFN）α，IFNβ；白介素（IL）-1，IL-6，IL-7，IL-10，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-21，IL-23；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β；和腫瘤壞死因子（TNF）[1]。生理情況下，這些被分泌至胞外的細(xì)胞因子或促進(jìn)炎癥，或抑制炎癥，相互調(diào)節(jié)，最終維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。然而，RA 患者體內(nèi)的促炎/抗炎細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)被打破，其疾病的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子之間的相互調(diào)控失衡相關(guān)[4]（圖 2）。
圖2 RA 發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)正由于RA是一種多細(xì)胞因子共同參與、共同作用的疾病，阻斷單個(gè)細(xì)胞因子信號(hào)通路的靶向治療難以取得更理想的效果。為打破生物制劑治療的“天花板”，研究者將目光轉(zhuǎn)向了新的治療策略：JAK-STAT通路。02.RA達(dá)標(biāo)治療的關(guān)鍵是扼住JAK-STAT通路在人體內(nèi)，不同細(xì)胞因子傳導(dǎo)通路各不相同，其中JAK-STAT通路是重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，主要介導(dǎo)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子的傳遞[4]（下圖）。
圖3 不同細(xì)胞因子傳導(dǎo)通路：JAK通路是重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一當(dāng)細(xì)胞因子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活受體偶聯(lián)的JAKs，進(jìn)而使受體磷酸化，并產(chǎn)生出可結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活（STAT）蛋白的反應(yīng)位點(diǎn)，STAT 通過 JAKs 磷酸化后，由磷酸酪氨酸介導(dǎo) STAT 二聚化，激活的 STAT 二聚體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)并激活其靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄，此途徑即 JAK-STAT 信號(hào)通路（圖4）[4]。
圖4 JAK-STAT信號(hào)通路
JAK-STAT 信號(hào)通路受白介素類、干擾素類、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞核巨噬細(xì)胞集落刺激因子等多種細(xì)胞因子刺激，可在參與免疫調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞增殖等生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[4]。在RA發(fā)生發(fā)展的不同階段，IL-2，IL-6 等多種細(xì)胞因子在滑膜細(xì)胞和滑膜組織中水平明顯升高，這些細(xì)胞因子可激活 JAK-STAT 信號(hào)通路。多項(xiàng)研究表明，JAK-STAT 信號(hào)通路在RA發(fā)病機(jī)制扮演著重要的角色。新型小分子JAK抑制劑可直接或間接抑制絕大多數(shù)RA的致病因子，在疾病發(fā)生發(fā)展的所有階段發(fā)揮作用[5-9]。03.靶向JAK的小分子抑制劑在RA治療中的作用JAK 家族共包括四個(gè)非受體酪氨酸激酶成員，即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。研究表明大多數(shù)激酶均含有一個(gè)蛋白序列和結(jié)構(gòu)高度保守的 ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其可催化 ATP 中的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至特定靶蛋白，使蛋白發(fā)生磷酸化并活化[10]。新型小分子JAK 抑制劑通過模擬 ATP 的結(jié)構(gòu)（但無磷酸基團(tuán)）選擇性抑制 JAK 激酶的磷酸化，從而阻斷細(xì)胞因子受體對(duì) STAT 的募集及磷酸化，導(dǎo)致 STAT 不能活化并無法入核啟動(dòng)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄（圖5）[3]。
圖5 新型小分子JAK抑制劑托法替布的作用機(jī)理除此之外，有別于既往大分子生物制劑的單一靶向作用，新型小分子JAK抑制劑可以同時(shí)阻斷多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。以托法替布為例，作為選擇性JAK1、JAK3抑制劑，托法替布可直接抑制 IL-6、IL-7、IL-15 等多種炎癥因子的效應(yīng)，并還可通過抑制免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞）的活化，從而間接抑制 TNF、IL-1 的效應(yīng)[11,12]。簡(jiǎn)單來說，托法替布通過阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，使 RA 患者體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子水平呈指數(shù)級(jí)下降，從而達(dá)到完全緩解的目的。值得一提的是，在多項(xiàng)臨床研究中，托法替布表現(xiàn)出明顯優(yōu)于甲氨蝶呤與阿達(dá)木單抗的療效，取得了突破性進(jìn)展[5-9,13]。04.總結(jié) JAK-STAT信號(hào)通路是重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。新型小分子JAK抑制劑可通過選擇性抑制JAK激酶阻斷信號(hào)通路，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性。目前JAK抑制劑已被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病的治療。令人欣喜的是，作為小分子靶向治療時(shí)代開啟者——托法替布已經(jīng)成功納入國家醫(yī)保目錄。未來，JAK抑制劑還會(huì)給我們帶來哪些驚喜？讓我們拭目以待！參考資料： [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010, 14(4):265-270. [2]Scott D L. Sykepleien Fag, 2010, 376(9746):1094.[3]Hodge J A,et al. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.[4]Schwartz D M, et al. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12(1):25-36.[5]Lee EB, et al. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-86.[6]Genovese M, et al, Lancet 2018 391:2513.[7]Burmester GR, et al. Lancet. 2013;381:451-460.[8]Genovese MC, et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl2): 75.[9]Fleischmann R, et al. Lancet. 2017;390(10093):457-468.[10]Shuai K, Liu B. Nature Reviews Immunology, 2003, 3(11):900-911.[11]Xie W, et al. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(5):820–828.[12]Ghoreschi K, et al. J Immunol. 2011;186(7):4234–4243.[13]謝文慧, 張卓莉.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2019;23(7): 482-486.
