▎藥明康德內容團隊編輯
脂肪增多是患2型糖尿病和心血管疾病的一個重要風險因素。然而，對于相同的脂肪量，不同的人患心血管代謝疾病的風險有很大差異。比如，一些清瘦的人患上述疾病的風險居然與大多數肥胖患者患2型糖尿病的風險相似。這是為什么呢？近期，德國糖尿病研究中心、蒂賓根大學醫院（University Hospital of Tübingen）和波士頓兒童醫院的Norbert Stefan教授在《柳葉刀-糖尿病及內分泌學》發表了一篇綜述，詳細闡述了不同脂肪分布表型與心血管代謝疾病風險的關系、影響脂肪分布的因素、改善體脂分布的方法等。截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
要理解代謝健康，我們先來看一下代謝綜合征的概念。代謝綜合征的主要特點是具有心血管代謝疾病相關的風險因素，包括：腰圍增加，高血壓、高血糖和血脂異常。不難理解，代謝健康是與之相對的概念。不過目前如何定義代謝健康沒有統一的定論。當下，大多數研究使用代謝綜合征的定義，結合測量胰島素抵抗和高敏C反應蛋白濃度，來定義肥胖患者是否代謝健康。將來可能會采用更嚴格的指標，如：無任何心血管代謝疾病、健康的心血管代謝表征、沒有脂肪肝和胰島素抵抗。代謝健康的概念有助于對肥胖患者的心血管代謝疾病風險進行分層管理。回到文章開頭的問題，隨著代謝健康研究的進行，人們開始注意到，一些清瘦人群的心血管代謝疾病風險也很高。為了探尋背后的原因，德國Tübingen糖尿病家族研究針對體重正常或不健康的人群，分別測量分析了總脂肪質量，以及內臟、腹部、臀部、腿部、肝臟等多個部位的脂肪含量。研究發現，臀部和腿部脂肪質量比例較低是最有力的預測某人體重正常但代謝不健康的指標。臀部和腿部脂肪量增加，以及高胰島素敏感性和高胰島素分泌量，決定了代謝健康；而內臟脂肪、皮下腹部脂肪量增加，肝臟脂肪含量高會導致代謝不健康。婦女健康倡議研究也顯示了一致的結論。盡管有多個脂肪積聚部位與代謝不健康相關，但內臟脂肪的危害尤為值得關注。通常，不同脂肪部位相互關聯，難以區分其獨立影響，但多種測量研究方法都顯示，較高的內臟脂肪量是獨立于總脂肪質量的指標，可以預測心血管代謝疾病風險的增加。內臟脂肪量的增加不僅與代謝重要器官（如肝臟、骨骼肌和胰腺）的異位脂質沉積密切相關，而且會通過脂肪因子分泌失調、亞臨床炎癥等方式影響心血管代謝健康。較高的內臟脂肪量與高血壓、心臟病發作、心絞痛、2型糖尿病和高脂血癥的風險增加有關。▲內臟脂肪是代謝風險的獨立預測指標（圖片來源：Pixabay）
相比之下，皮下脂肪對代謝風險的影響就難以一概而論。皮下脂肪分為深層皮下脂肪和淺層皮下脂肪，從代謝角度來講，皮下淺層脂肪比深層脂肪更健康。隨著體脂總量的增加，腹部深層皮下脂肪組織比腹部淺層皮下脂肪組織增加更多，這意味著，對于肥胖患者而言，代謝不健康的腹部皮下脂肪組織可能是普遍現象。如前文提到德國Tübingen糖尿病家族研究中的發現，代謝不健康人群的腹部皮下脂肪量確實比例較高，而臀部和腿部皮下脂肪量的比例較低。更進一步的統計分析顯示，臀部和腿部的皮下脂肪比例低，是內臟肥胖以外的第二大代謝不健康表型，也是頸動脈內膜中層厚度增加的決定因素。腰圍已經被廣泛用于評估內臟脂肪量和由內臟脂肪引起的心血管代謝風險，既然其他部位的脂肪分布也影響著健康風險，那么結合考慮臀部脂肪量，是否可以更好預測心血管代謝疾病風險和死亡率呢？一篇綜述對五項研究結果進行了系統分析并帶來了肯定的答案，同時結合腰圍和臀圍確實能夠改善對心血管疾病死亡率的預測。▲脂肪儲存在臀部和大腿（而非腹部），有助于預防2型糖尿病和心血管疾病（圖片來源：德國糖尿病研究中心，CREDIT：NORBERT STEFAN）
孟德爾隨機研究證實了腰圍、腰臀比和體重指數對糖尿病或心血管疾病風險的影響，這些研究也表明，脂肪組織中表達的一些基因參與了脂肪細胞功能的調控。全基因組關聯研究分析了非糖尿病個體的胰島素濃度的遺傳決定因素，結果表明，大量相關基因位點與胰島素抵抗的相關表現有關，也涉及不同部位的脂肪分布。具體來說，這些位點變異與胰島素敏感性和臀部脂肪量呈負相關，與甘油三酯濃度升高、高密度脂蛋白膽固醇濃度減少、脂肪肝患病率升高、內臟與皮下脂肪組織比率增加、患2型糖尿病和冠心病的風險增加有關。除了分布的部位，脂肪的生長方式也有影響。通常，脂肪組織的增生性生長（脂肪細胞數量增加）被認為有利于代謝健康，但脂肪細胞肥大性生長（脂肪細胞體積增大）對代謝健康的影響是有爭議的。在年輕的清瘦人群中，過度進食的反應是：下半身脂肪細胞增生性生長和腹部皮下脂肪細胞肥大性生長。而在同一個體中，下半身脂肪的增加與較少的腹部皮下脂肪細胞肥大性生長有關，這表明下半身脂肪的增生性生長可能阻止或延緩上半身脂肪的儲存。也有研究表明，隨著年齡的增長和過度進食，皮下脂肪組織的增生性生長（即有利于代謝健康的脂肪分布）減少。▲下半身脂肪的增生性生長可能阻止或延緩上半身脂肪的儲存（圖片來源：pixabay）
綜述提出，衰老過程中，體內脂肪的重新分布可能是理解心血管代謝風險的關鍵。衰老的前脂肪細胞（senescent preadipocytes）釋放促炎細胞因子，誘導脂肪組織產生胰島素抵抗，進一步導致脂肪組織中的脂肪分解，最終導致脂肪細胞有效儲存脂質的能力降低。衰老過程中，成脂細胞和脂肪細胞的脂質儲存能力下降可能是雌激素信號降低引起的。對于女性來說，更年期是脂肪組織從臀部顯著重分布到腹部的階段。雌激素不僅可以促進脂肪組織增生，還可以調節脂肪細胞脂解。雌激素會影響脂溶性或抗脂溶性腎上腺素能受體亞型的表達，相較于未絕經女性，腎上腺素能受體亞型分布的差異，也可能解釋了為什么絕經女性和男性更容易在內臟積聚脂肪。雄激素在衰老過程中也會下降，尤其是對于男性而言。雄激素影響脂肪細胞數量和脂肪組織分布。不同部位的脂肪組織中脂肪細胞的雄激素受體量表達不同，例如，在男性和絕經女性中，腹部前脂肪細胞的雄激素結合位點比皮下前脂肪細胞高出兩倍，因此脂肪更易積聚在腹部。但雄激素對脂肪形成和脂肪細胞脂質儲存能力的影響尚不清楚。如果診斷出脂肪分布不均衡和代謝不健康，應考慮進行治療干預。可考慮的方法包括生活方式或藥物干預。對大多數人來說，減重（減少能量攝入，增加體育運動）對減少內臟肥胖非常有效且安全。如果減重難以實現，健康飲食也可以有效降低患心血管代謝疾病的風險。一項大型研究顯示，地中海飲食比對照飲食降低了大約30%的心血管事件風險，盡管對體重影響不大。
▲健康飲食可以有效降低患心血管代謝疾病的風險
噻唑烷二酮類藥物可以促進脂肪細胞分化和胰島素敏感性。對于超重或肥胖，并且糖耐量受損或2型糖尿病的患者，噻唑烷二酮類藥物治療可有效降低胰島素抵抗和內臟脂肪量，同時增加皮下脂肪量。11β-HSD1可以催化無活性的糖皮質激素具有活性，后者會增加胰島素抵抗的風險，增加腹部和內臟脂肪量等。因此，11β-HSD-1抑制劑可能對人體脂肪分布不健康、脂肪肝和葡萄糖代謝有好處。生長激素釋放激素（GHRH）類似物通過增加內源性生長激素信號來促進脂肪分解，在不改變皮下脂肪量的情況下減少內臟脂肪量。GHRH類似物替莫瑞林醋酸鹽被美國FDA批準用于減少伴有脂肪代謝障礙的HIV患者腹部脂肪過多，研究發現，該藥物可以減少伴隨非酒精性脂肪肝HIV患者的肝臟脂肪含量和減緩肝纖維化進程。因此，對于沒有感染HIV、但是患有內臟肥胖和非酒精性脂肪肝的患者，值得去研究GHRH類似物是否也能有同樣的益處。 ▲改善代謝健康的不同方法，及其對不同區域脂肪組織和肝臟的影響（圖片來源：參考資料[1]；翻譯：藥明康德內容團隊）
通過對人體脂肪分布及遺傳因素的分析，我們可以得知：Norbert Stefan教授在文中指出，這些結論對心血管代謝疾病的預測、臨床干預和藥物開發有一定的指導意義。
參考資料：[1] Norbert Stefan. (2020). Causes, consequences, and treatment of metabolically unhealthy fat distribution. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(20)30110-8
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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