慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性進展性疾病，若患者沒有得到有效的抗病毒治療，最終將進展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌。對于接受抗病毒治療者，及時準確的療效評估與停藥監測對臨床進一步優化治療方案和患者管理等方面具有重要意義。
上期內容檢驗君跟大家分享了血清檢測新指標HBV RNA的發現以及與cccDNA之間的聯系（點擊回顧全文），今天，我們將一起來揭秘HBV RNA在慢性乙肝診療中究竟有何“神通”！
HBV cccDNA的持續存在是導致HBV感染慢性化、慢性乙肝久治不愈和停藥后易復發的主要原因。以往眾多研究表明，血清HBV DNA和HBsAg水平均與肝組織內cccDNA的活性呈正相關，被廣泛用于判斷患者病毒學應答、療效觀察及鞏固治療后停藥的重要標識[1,2]，但血清HBV DNA消失可能并不代表肝組織內cccDNA被清除或處于轉錄沉默狀態。
血清HBsAg既可來源于cccDNA，也可來源于整合的HBV DNA片段，即使經長時間NAs抗病毒治療能夠使肝組織內cccDNA幾近耗竭或轉錄活性幾近沉默，血清HBsAg仍然可能持續陽性，若以HBsAg消失為標準，則可能增加患者不必要的抗病毒治療。
大量循證醫學證據表明血清HBV RNA 能準確的反映cccDNA轉錄活性，對cccDNA的檢測、抗病毒藥物的療效評價發揮著重要作用。
目前，已有多項研究證實血清HBV RNA可用于評價NAs抗病毒治療的療效，且與血清HBV DNA、HBsAg、ALT相比，血清HBV RNA水平的下降幅度是預測HBeAg血清學轉換的最佳血清學標志物。
中國人民解放軍總醫院第五醫學中心徐東平教授團隊對NAs治療患者血清中HBV RNA等生物標志物的臨床意義進行了評價，結果表明慢性乙肝患者在接受抗病毒治療期間，血清HBV RNA和HBcrAg水平對患者，尤其是HBV DNA不可測的患者很有意義，HBV RNA可作為抗病毒藥物治療效果的評價指標。[3]
英國倫敦國王學院醫院Kosh Agarwal等人評估了血清中HBV RNA、HBsAg、超靈敏HBsAg和HBcrAg的臨床應用，結果表明，盡管NAs顯著抑制了HBV DNA，但HBcrAg和HBV RNA仍是HBeAg陰性患者中cccDNA持續轉錄的敏感生物標志物，可有效評價抗病毒藥物的療效，并有助于藥物開發和疾病管理。[4]
對慢性乙肝患者來說，藥物無法將其徹底治愈。雖然NAs可抑制HBV逆轉錄過程，但只有長期NAs治療才可以減少肝組織內的cccDNA。大多數長期接受NAs治療的患者基本能夠達到血清中無法檢出HBV DNA，但此時并不等于HBV復制的完全抑制，也不能可靠地用于預測NAs停藥時機或再激活的風險。
雖然目前臨床對NAs治療有著嚴格的標準，但停藥后患者發生病毒學復發的情況仍較為常見。為解決臨床上NAs藥物所面臨的停藥困境，研究者們一直致力于探索抗病毒藥物治療停藥時機和檢測新指標。
北京大學醫學部病原生物學系魯鳳民教授課題組的一項臨床隊列研究發現，當慢性乙肝患者NAs治療停藥時，HBV RNA檢測陽性患者在隨訪24周后均發生病毒學反彈，而停藥時HBV RNA低于檢測限的患者中，只有極少數發生反彈。研究人員認為HBV RNA是臨床上監測NAs治療安全終止的潛在生物標志物。[5]另一項研究表明，停藥時HBV RNA陽性是發生HBsAg逆轉的預測指標。[6]
南方醫科大學的侯金林教授團隊對治療前HBeAg陽性、接受治療且達到停藥標準的慢性乙肝患者進行停藥后隨訪，發現治療結束時，HBV DNA及HBV RNA均陰性的患者臨床復發風險明顯低于HBV DNA和（或）HBV RNA陽性患者，表明HBV RNA和HBV DNA雙陰性在指導經治的非肝硬化慢性乙肝患者安全停藥上具有潛在價值。[7]另一項全國多中心臨床研究也表明，HBV RNA聯合HBcrAg能有效預測停藥后的臨床復發和HBsAg陰轉。[8]
除了NAs治療外，臨床上經常使用干擾素類藥物治療慢性乙肝。對于每個患者而言，干擾素治療前的特征對治療結局的預測具有一定的價值，但治療過程中患者的免疫應答情況才是療效的決定因素，故療程當中各種有效參考指標的動態變化可能更具預測和指導意義。
復旦大學附屬華山醫院張繼明教授團隊進行的一項干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者臨床隊列研究發現，基線血清HBV RNA水平≤200000 copies/mL且經干擾素治療12周時血清HBV RNA水平≤3000 copies/mL的患者，在停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率達到92.9%，表明血清HBV RNA可用于預測IFNα-2a抗病毒治療患者HBeAg血清轉化。[9]
加拿大多倫多大學Mina S Farag等人探索了HBeAg陰性慢性乙肝患者PEG-IFN治療后HBV RNA動力學以及作為反應應答的預測因子的潛在作用，發現早期HBV RNA水平明顯下降的患者更易獲得治療應答和HBsAg清除，證明了血清HBV RNA可作為干擾素治療應答的早期預測因子。[10]
可見HBV RNA在評估抗病毒藥物的療效、NAs停藥后復發風險、早期預測干擾素治療應答等方面都具有重大臨床價值。
在無法直接精確檢測肝組織內cccDNA及其活性的情況下，探索能夠反映肝內cccDNA活性的替代檢測指標，并監測肝內cccDNA水平和轉錄活性具有十分重要的意義。隨著HBV RNA臨床研究的不斷深入，人們對其應用價值也愈發認可與重視。
作為一個新的血清學標志物，HBV RNA不僅可以反映HBV cccDNA的轉錄活動狀態，有力補充現有“經典指標”HBV DNA和HBsAg的不足，還可與HBV DNA、HBsAg、HBcrAg等指標協同對慢性乙肝患者進行綜合評估，優化患者的監測及管理，指導臨床判斷預后，是一種非常有價值的新型生物標志物，而且血清標志物易于獲得、可重復取樣，更是便于臨床采集和動態觀察的檢測標本。
參考文獻：
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[2] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31(12) : 1941－1960．
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編輯：唐強虎 審校：方琪
