本期風濕周刊為大家整理近期痛風藥物治療和生活方式干預、診斷和病情評估以及發病機制和新藥研發等領域動態（此次篩文時間節點為：2021.4.16-2021.5.15）。 本期看點：卡那單抗可能是痛風發作時鎮痛的最佳選擇；新型降尿酸藥Dotinurad應用總結；痛風和高風險患者應限制飲酒，不分種類；微創關節鏡診斷膝關節痛風的效能優于超聲和雙能CT；胰島素抵抗可導致高尿酸血癥，反之不成立。 藥物治療與生活方式干預 飲酒在痛風發病中的作用：痛風患者應限制任何類型酒精的攝入 Critical Reviews in Food Science and Nutrition IF：7.862 “喝了點酒”，這是痛風急性發作前很多患者都有的經歷。酒精是公認的尿酸升高和痛風發作的危險因素。波蘭學者對飲酒在痛風發病中的作用進行了系統回顧。最終納入15篇文獻，其中部分研究認為飲用啤酒或蒸餾酒與痛風呈正相關；部分研究把葡萄酒也列入痛風的誘因，但也有研究認為，因為葡萄酒中含有抗氧化劑和植物雌激素，因此適量飲用葡萄酒可以防止痛風發作。多數研究都發現間歇飲酒與痛風發作有關，這個相關性不依賴于酒的類型。 因而作者認為，根據現有資料，為預防痛風發作，痛風患者和有痛風危險因素的人均應限制酒精攝入——無論哪種類型。 參考文獻： Nieradko-Iwanicka B. The role of alcohol consumption in pathogenesis of gout. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021 Apr 19:1-9. doi: 10.1080/10408398.2021.1911928. Online ahead of print. 合并慢性腎病的患者痛風發作預防和治療的有效性和安全性仍不明確 Arthritis Research & Therapy IF：4.103 痛風患者常合并慢性腎病（CKD），如美國的一項數據顯示，成年痛風患者19.9%合并≥3級的CKD。同樣，CKD患者中痛風的發病率也明顯升高。然而，對于合并CKD的痛風患者，治療痛風和預防痛風發作并不那么容易，這一方面是由于治療方案有限，另一方面則是因為給藥劑量不當會加重腎功能不全。為明確當前預防和治療痛風的藥物在合并CKD 3~5期的痛風患者中的療效和安全性，痛風、高尿酸血癥和晶體相關疾病網絡（G-CAN）發起了一項文獻綜述。 經檢索、篩選，最終納入回顧分析的研究（不限定研究類型）中，有33項研究按腎功能分層評估了療效和（或）安全性，分別涉及秋水仙堿（n=20）、阿那白滯素（n=7）、卡那單抗（n=1）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs；n=3）和糖皮質激素（n=2）；有58項研究未按腎功能分層報告主要終點，分別涉及秋水仙堿（n=29）、阿那白滯素（n=10）、卡那單抗（n=6）、利那西普（n=2）、NSAIDs（n=1）和糖皮質激素（n=10）。 作者分別總結分析了各類藥物在這一特殊人群中的應用研究概況。分析結果卻不樂觀：總體上，大多數臨床試驗都除外了患有嚴重CKD（即eGFR或CrCl<30 mL·min-1·1.73 m-2）的患者；缺乏根據腎功能分層的痛風發作預防和治療的有效性和安全性結局資料（即便是在痛風中應用多年并牢牢占據一線地位的秋水仙堿，其在CKD人群中預防和治療痛風的療效和安全性證據也仍然不足）；臨床試驗的結果不能外推到合并晚期CKD的人群。 作者建議，若有可能，當前和未來的痛風發作研究應納入CKD患者，并根據腎功能報告研究結果，且應使用標準化的痛風發作定義。 參考文獻： Pisaniello HL, Fisher MC, Farquhar H, et al. Efficacy and safety of gout flare prophylaxis and therapy use in people with chronic kidney disease: a Gout, Hyperuricemia and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN)-initiated literature review. Arthritis Res Ther. 2021 Apr 28;23(1):130. doi: 10.1186/s13075-021-02416-y. PMID: 33910619; PMCID: PMC8080370. 卡那單抗可能是痛風發作時的最佳鎮痛藥物 Arthritis Care & Research (Hoboken) IF：4.056 為比較痛風發作時抗炎藥物干預的療效和安全性，中外學者聯合開展了一項系統回顧和網絡薈萃分析。研究者檢索了Ovid-Medline、Embase和Cochrane圖書館中有關痛風發作藥物抗炎治療對比的隨機對照試驗（RCTs），并使用頻度分析框架進行網絡元分析（NMA）。 最終有30項符合條件的RCT被納入分析。結果顯示，在痛風發作第2天及最長隨訪時間，卡那單抗減輕疼痛的作用最強（確定性為中度，最小重要差異－19），與醋酸衍生物類NSAID相比，平均差異分別為－41.12（第2天；0-100分量表）和－12.84（最長隨訪時間）。 靜脈注射或肌肉注射糖皮質激素的效果劣于卡那單抗，但可能優于其他常用干預措施（確定性為低度至極低度）。對于關節壓痛，卡那單抗可能是第2天時最有效的干預措施。醋酸衍生物類NSAIDs在第2天時改善關節腫脹的效果優于布洛芬（0-4分量表的平均差為－0.29，確定性為中度）；在最長隨訪時間對患者總體評估的改善程度大于布洛芬（平均差－0.44，確定性為中度）。 作者由此得出結論，痛風發作時減輕疼痛的最佳選擇可能是卡那單抗，次優選可能是靜脈或肌肉注射激素。醋酸衍生物類NSAIDs改善關節腫脹和患者整體評估的作用可能優于布洛芬。 參考文獻： Zeng L, Qasim A, Neogi T, et al. Efficacy and Safety of Pharmacologic Interventions in Patients Experiencing a Gout Flare: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 May;73(5):755-764. doi: 10.1002/acr.24402. 新型選擇性尿酸重吸收抑制劑Dotinurad Expert Opin Pharmacother IF：2.878 痛風是長期高尿酸血癥尿酸鹽晶體沉積的結果，因此其治療不僅要針對痛風發作，也要控制高尿酸血癥。dotinurad是一種選擇性尿酸重吸收抑制劑（SURI），能有效抑制腎近端小管上皮細胞頂端的尿酸轉運蛋白1，在日本已被批準用于治療痛風和高尿酸血癥。這篇綜述總結了dotinurad在特殊人群中的非臨床和臨床藥理學研究及其在日本高尿酸血癥（伴或不伴痛風）患者中的療效和安全性。 專家觀點：dotinurad作為一種SURI，有望比傳統的降尿酸藥更有效地抑制尿酸的再吸收。在伴或不伴痛風的高尿酸血癥患者中，dotinurad降低血清尿酸的作用不劣于苯溴馬隆或非布司他。在輕中度腎功能損害或肝功能損害的患者中，其療效不會減弱。維持劑量2或4 mg，每日一次，長期治療后大多數患者可達到目標血清尿酸水平（≤6 mg/dl）。未發現可引起安全性顧慮的問題，包括肝損傷。圖. 選擇性尿酸重吸收抑制劑和其他促尿酸排泄藥物比較
（圖源原文獻）
參考文獻：
Ishikawa T, Takahashi T, Taniguchi T, et al. Dotinurad: a novel selective urate reabsorption inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout. Expert Opin Pharmacother. 2021 Apr 30:1-10. doi: 10.1080/14656566.2021.1918102. Online ahead of print.
診斷和評估
評估痛風和無癥狀高尿酸血癥關節損害嚴重程度的超聲評分工具
Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease
IF：5.043
痛風是最常見的炎性關節炎，但臨床上常有誤診情況出現，尤其是那些臨床表現不典型，不表現為單關節的急性炎癥，而是多關節逐漸發生的患者。對于臨床表現不典型的患者，建議通過影像學工具如超聲等來幫助診斷。另一方面，實踐中缺少反映痛風嚴重程度的定量指標。
我國學者回顧了處于發作間期的痛風患者和無癥狀高尿酸血癥患者的超聲特征，利用其中的差異建立評分系統，嘗試開發可以評估痛風和無癥狀高尿酸血癥患者損傷嚴重程度的工具。
研究者共回顧性分析了616例男性患者（245例無癥狀高尿酸血癥和371例急性痛風）。所有患者均行膝關節、踝關節和第一跖趾關節超聲檢查。選擇在兩個人群間有顯著差異的超聲特征，通過二元邏輯回歸分析確定鑒別因素并根據比值比進行相應評分。
最后得出的超聲評分系統如下表，總分最高為42分。痛風的最佳臨界值為6.5分，受試者操作特征曲線下面積（AUC）為0.878，靈敏度為86.9%，特異性為75.2%。
滑膜積液 | 痛風石 | 滑膜肥大 | 骨侵蝕 | 雙軌征 | |
膝關節 | 2 | 5 | - | - | - |
踝關節 | 2 | 3 | 5 | 7 | - |
第一跖趾關節 | - | 9 | 3 | 4 | 2 |
根據超聲評分對患者進行分層，隨評分增加，痛風間期、痛風石和骨侵蝕的患病率逐漸增加。研究者還在163例無癥狀高尿酸血癥患者和196例痛風患者中驗證了該超聲評分的表現。結果顯示，83.20%的痛風患者超聲評分高于6.5分；76.10%的高尿酸血癥患者超聲評分低于6.5分。
參考文獻：
Liu F, Chen S, Hu Z, Chen J, Jiang L, Qu S, Chen H. Musculoskeletal ultrasound features-based scoring system can evaluate the severity of gout and asymptomatic hyperuricaemia. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021 May 12;13:1759720X211006985. doi: 10.1177/1759720X211006985. PMID: 34025782; PMCID: PMC8120533.
關節超聲、雙能CT和微創關節鏡對膝關節痛風性關節炎的診斷價值比較
British Journal of Radiology
IF：2.196
我國學者開展了首個對比微創關節鏡、關節超聲和雙能CT診斷膝關節痛風的研究，前瞻性地探索了微創關節鏡在膝關節痛風中的診斷價值。
研究自2016年1月至2018年12月前瞻性納入121例因膝關節腫脹疼痛住院的患者（痛風患者63例，非痛風患者58例）。所有患者均行超聲和雙能CT檢查，評估膝關節單鈉尿酸鹽（MSU）晶體沉積情況，隨后接受微創關節鏡檢查。
研究發現，超聲雙軌征、高回聲灶、MSU沉積（雙能CT檢出）、MSU沉積（關節鏡檢出）、軟骨MSU沉積（關節鏡檢出）與痛風診斷的金標準（偏光顯微鏡或病理證實滑膜液中存在MSU晶體）有顯著相關性。除高回聲病灶外，其余4項指標均具有較高的靈敏度和特異性（約80%或以上），比值比為14.73～36.56，具有良好的診斷價值。關節鏡下檢測軟骨內MSU沉積與超聲雙軌征有較好的診斷一致性（κ = 0.711，P<0.001）。
作者認為，關節超聲、雙能CT和微創關節鏡對膝關節痛風性關節炎的診斷均具有較高的敏感性和特異性，其中微創關節鏡檢查的性能更優，可作為痛風診斷的有益補充。
參考文獻：
Xie Y, Li L, Luo R, et al. Diagnostic efficacy of joint ultrasonography, dual-energy computed tomography and minimally invasive arthroscopy on knee gouty arthritis, a comparative study. Br J Radiol. 2021 May 1;94(1121):20200493. doi: 10.1259/bjr.20200493. Epub 2021 Apr 16. PMID: 33861155.
基礎研究進展
胰島素抵抗與高尿酸血癥和痛風：胰島素抵抗是 ”因“
Arthritis & Rheumatology
IF：9.586
高尿酸血癥與胰島素抵抗綜合征（以及眾多相關心臟代謝異常）密切相關；然而，二者之間究竟是否存在因果關系一直存在爭議。美國曼徹斯特綜合醫院學者使用雙向孟德爾隨機法（MR）對此進行了研究。
研究者使用全基因組關聯數據（血尿酸組N=288649，痛風組N=763813，空腹胰島素組N=153525）來選擇用于兩樣本MR分析的基因，使用多重MR方法來解決潛在的多效性關聯。隨后，研究者使用來自英國生物銀行的個人電子病例數據（包括360453名歐洲血統個體），通過單樣本MR重復分析。
結果發現，無論是從多基因評分還是從強個體基因座推斷，由基因決定的血尿酸水平與空腹胰島素濃度無關。相反，由基因決定的空腹胰島素濃度與血尿酸水平呈正相關（空腹胰島素濃度每升高一個對數單位，血尿酸水平增加0.37 mg/dl，P=0.001）。這一相關性在校正異常值后以及根據BMI調整后的多元MR分析中依然存在，對應的血尿酸水平變化分別為0.56 mg/dl和0.69 mg/dl（P值均<0.001）。在英國生物庫樣本中，空腹胰島素的多基因評分也與血尿酸水平呈正相關（P<0.001）。在痛風方面的發現則與血尿酸水平雙向一致。
上述結果說明：高胰島素血癥導致高尿酸血癥，而高尿酸血癥不引起高胰島素血癥。因而，降低胰島素抵抗可以降低血尿酸水平和痛風風險，而降低血尿酸（如通過別嘌醇）卻不太可能減輕胰島素抵抗及其對心血管代謝的不良影響。
參考文獻：
McCormick N, O'Connor MJ, Yokose C, et al. Assessing the Causal Relationships between Insulin Resistance and Hyperuricemia and Gout Using Bidirectional Mendelian Randomization. Arthritis Rheumatol. 2021 May 13. doi: 10.1002/art.41779. Epub ahead of print. PMID: 33982892.
microRNA-223的缺失可加重單鈉尿酸鹽晶體誘發的急性炎癥反應
Journal of Inflammation Research
IF：4.953
MicroRNAs（miR）是限制急性炎癥反應的”主開關“。這項研究先后通過基因敲除小鼠動物實驗、體外細胞實驗以及檢測痛風患者的相應指標，探索了miR-223在痛風發病機制中的作用。
結果顯示，體外用MSU刺激后，野生型小鼠的骨髓源性巨噬細胞中MiR-223的表達在早期上調，并迅速下降，而在源自MiR-223敲除小鼠的細胞中則未觀察到這種現象。此外，巨噬細胞穩態的維持需要miR-223的參與。與野生型小鼠相比，miR-223缺失小鼠中MSU誘導的足墊和踝關節炎癥的腫脹指數顯著增加。miR-223缺失還顯著加重炎癥細胞的浸潤，增加白介素（IL）-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1等細胞因子的釋放。進一步研究發現，miR-223的缺失對炎癥反應的促進作用可能是通過靶向NLR家族pyrin結構域蛋白3（NLRP3）完成的。在痛風患者中，miR-223的水平下調，健康對照人群的外周血單個核細胞在體外暴露于MSU后，也觀察到miR-223水平的下降。
參考文獻：
Yang QB, Li LQ, Zhang QB, et al. microRNA-223 Deficiency Exacerbates Acute Inflammatory Response to Monosodium Urate Crystals by Targeting NLRP3. J Inflamm Res. 2021 May 11;14:1845-1858. doi: 10.2147/JIR.S307796. PMID: 34007200; PMCID: PMC8123978.
二氫小檗堿的降尿酸作用和腎臟保護作用
黃柏是中醫治療痛風的常用藥物，其特征成分小檗堿（BBR）在體內外均被證實能有效減輕MSU引發的痛風炎癥。這項研究探索了小檗堿的氫化衍生物二氫小檗堿（DHB）對高尿酸血癥小鼠的降尿酸和腎臟保護作用。
研究者通過給小鼠腹腔注射氧酸鉀和次黃嘌呤，建立小鼠高尿酸血癥模型，隨后給予不同劑量的DHB、BBR和非布司他口服。分子對接結果表明，DHB可與黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性位點結合，有效抑制XOD。在體外，DHB具有顯著的XOD抑制活性（IC50值為34.37 μmol/L）。
體內實驗結果表明，DHB對高尿酸血癥小鼠有明顯的降尿酸和腎保護作用。它不僅能降低血清尿酸和XOD水平，而且能抑制肝臟XOD和腺苷脫氨酶的活性，同時顯著下調腎臟XOD的mRNA和蛋白表達。此外，DHB呈劑量依賴性地顯著減輕腎損傷，表現為血清肌酐、血尿素氮、炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18）水平顯著下降，以及腎臟組織學損傷恢復。
進一步分析DHB的降尿酸和腎保護機制，研究發現，DHB明顯下調腎臟URAT1、GLUT9、NOD樣受體3、凋亡相關斑點樣蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1和IL-1β的mRNA和蛋白水平。
上述結果提示，DHB或能成為一種安全有效的治療高尿酸血癥的藥物。
研究示意圖
（DHB通過抑制肝內XOD的活性以及下調腎臟URAT1和GLUT9的表達而表現出雙重抗高尿酸血癥作用。此外，DHB還通過抑制NLRP3炎癥小體的活化而具備腎保護作用。圖源原文獻）
參考文獻：
Xu L, Lin G, Yu Q, et al. Anti-Hyperuricemic and Nephroprotective Effects of Dihydroberberine in Potassium Oxonate- and Hypoxanthine-Induced Hyperuricemic Mice. Front Pharmacol. 2021 Apr 20;12:645879. doi: 10.3389/fphar.2021.645879. PMID: 33959014; PMCID: PMC8093860.
