參與互動(1)2我國科學家首次確認人類肥胖癥和代謝綜合征的致病基因
不愛運動，每天只想蜷在沙發上睡懶覺或看電視？這也許是天生的！人們常用“沙發土豆”形容懶人，因好吃懶動變得癡肥往往被認為是一種主觀意志上對自己的放任。但是一項最新研究顯示：懶惰或由基因決定，而非人的主觀意志可控，某種基因突變會導致人出現不愛活動的傾向，從而導致肥胖癥和代謝綜合征。目前科學家已經鎖定了這一基因，而針對這種由基因突變帶來的懶惰怠動，有藥物可以醫治。日前，記者聯系采訪了主導該研究的中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員李巍，請他為讀者詳細解讀。
采寫及圖片
（除署名外）：本報記者 呂云
“沙發土豆基因”導致懶惰
近日，包括《每日郵報》在內的多家英國媒體報道稱，中英科學家在大腦中發現了一個起關鍵作用的基因突變，也許可以解釋為什么有些人不愿意鍛煉，更容易發胖及導致健康問題。這一研究結果日前發表在美國《公共科學圖書館·遺傳學》（PLoS Genetics）上。
近十年來，有關基因與運動活躍性之間的關系開始被科學界注意。早在2008年，美國《時代》周刊就有報道稱，美國北卡羅來納大學夏洛特分校研究人員所做鼠類基因實驗結果顯示，所有影響鼠類運動活躍性的因素中，遺傳基因所占比重大約為50％。科學家將這些基因稱為“懶惰基因”。但該研究并沒有揭示遺傳基因具體如何影響運動活躍性。李巍表示，這次中英團隊的研究結果是國際上首次鎖定導致懶惰以及人類肥胖癥和代謝綜合征的具體致病基因。它就是位于人類6號染色體長臂D6S1009位點旁側的SLC35D3基因，這一基因被英國媒體形象地稱為“沙發土豆基因”。
出血小鼠大腦中
發現“懶惰基因”
研究團隊是如何發現這一基因的呢？李巍告訴記者，2007年，他與美國的實驗室的合作研究中發現，有個小鼠品系發生了SLC35D3基因的突變導致血小板功能異常，出血時間延長。這是國際上第一次對這個基因的具體功能進行的研究報道。此后，李巍與合作者還發表了一篇與該基因在血小板中的功能有關的論文。這兩篇論文均發表在國際著名的《血液》雜志上。
李巍將發生基因突變的小鼠帶回北京，在自己的實驗室通過在無特殊病原菌屏障內近親繁殖和飼養，繼續從事相關研究。在研究中，他的學生意外地發現，這個品系的小鼠不僅出現出血癥狀，還出現了肥胖傾向，從兩個月（相當于人成年）開始就越來越肥胖，顯得個頭越來越大。研究人員首先想到是不是飼料或者飼養環境有問題而導致的肥胖？就將小鼠送到南京以及北京的另一個研究所，結果發現，在不同的飼養環境下，小鼠都會發胖。李巍告訴記者說，這些小鼠與正常的小鼠相比較，行走距離減少三分之一左右，行走速度更慢，而且除了肥胖外，還出現了其他類似于人 “代謝綜合征”的癥狀（代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態，是一組以肥胖、高血壓、糖代謝和血脂異常等臨床表現的癥候群）。在觀察到小鼠出現這些特征后，李巍的研究團隊便與來自阿伯丁大學的約翰·斯皮克曼合作，分析到底是小鼠運動過程中的哪個環節對其造成了影響。
這個研究小組通過對正常小鼠與SLC35D3基因發生突變的小鼠進行比較后發現，SLC35D3基因產生一種在大腦多巴胺系統中起著關鍵信號傳輸調控作用的蛋白質。多巴胺是某些神經元之間傳遞信號的一種遞質，它會刺激大腦中的“獎賞”中樞，使人產生愉悅感、動機。同時多巴胺系統還參與包括身體活動量的調節等。研究小組發現，SLC35D3在多巴胺I受體運輸中起著關鍵作用，該受體在細胞內合成后輸送到細胞表面，在此與多巴胺結合，介導信號轉導。發生SLC35D3基因突變的小鼠，該基因所編碼蛋白的缺陷，可導致基底神經節紋狀體中的多巴胺I型受體的膜運輸受阻，使得許多多巴胺受體滯留在細胞內，信號通路受到損害，導致小鼠運動量減少和能量消耗少，從而引發肥胖癥。
除了在小鼠身上的實驗外，研究小組還與青島大學醫學院等臨床單位合作，對近400名患有代謝綜合征的中國成年人進行篩查，在兩名患者中鑒定出SLC35D3基因的突變。而在不肥胖的人中，這種基因突變則沒有被發現。李巍透露，未來，研究小組會在基數更大的人群中進行篩查，同時將地區與年齡差異等因素加以考量，進一步明確中國人群該基因突變的流行病學特征。
為部分“天生胖”和“天生懶”者正名
李巍告訴記者，英國媒體所謂的“沙發土豆基因”的發現，是一個有趣的發現，它使得肥胖癥在歸類上從以前的代謝疾病擴展到一種精神行為疾病。這一研究結果被中國科學院網站公布后，有網友打趣說：我終于知道自己為什么懶了，原來我是天生的！李巍介紹說，肥胖癥的發生存在遺傳因素，這一點科學家都有共識，不過，科學界已報道與肥胖癥相關的基因位點有150多個，但大部分的基因都不明確，目前只有十個左右的導致肥胖的基因及其發生機制得到確認。而SLC35D3基因并不能解釋所有肥胖癥患者的發胖，這個基因起作用主要表現為使人懶得活動。李巍指出，傳統上，人們習慣認為，發胖，要么是因為吃得多，要么是因為運動少，但至于為什么一個人貪吃，為什么不愛動，則關注討論的比較少。生物醫學界有許多有關基因影響代謝的研究，但真正有關基因通過調控大腦中樞的活動，從而調控機體代謝的研究并不多。通常，人們將肥胖看做是一種內分泌代謝疾病。而通過這個研究，人們將會發現一些人在別人眼中的懶并不應歸咎于其自主行為，因為其SLC35D3基因發生了突變，是基因影響了其行為。
李巍研究小組在代謝綜合征人群中的研究顯示，SLC35D3基因突變的頻率超過了千分之五。李巍說，這已經是一個比較高的比率。像常見遺傳病如地中海貧血、蠶豆病，可能在廣東人中的攜帶率較高，但其他遺傳病如唐氏綜合征、脆性X綜合征導致的弱智等，在人群中的比率都很少超過千分之五。與此同時，肥胖癥在全世界的發生率都很高，在人口中基數很大。在中國，肥胖癥的發病率超過10%，在美國，三分之一的成年人超重或肥胖。李巍說，以中國13億人口算，肥胖人口占到10%，那就是1.3億，而可能攜帶SLC35D3基因的肥胖人群達到近70萬，“相當于一個小國家的人口了”。
可根據基因
個性化治療肥胖病
李巍指出，現代醫學強調個性化，人類基因組測完之后，就進入了個性化醫療時代；如果這部分人群能夠通過基因篩查，知道自己是天生不愛運動型，那么，理論上，是可以擁有一個個性化治療方案的。“未來醫學治療會根據每個人的基因組成，實施個性化的治療方案，才能真正做到有的放矢和對癥下藥。”李巍建議，首先可以通過心理醫生輔導鼓勵，依靠患者自己的意志去堅持運動減肥，如果仍不行，特別肥胖的人可以適當服用一些用于改善多巴胺受體受阻的藥物，使其重新恢復功能，以減輕其肥胖癥狀。
李巍主導的這項研究另一個重要的意義在于發現懶病是可治療的。“在我們給小鼠注射一種可以對多巴胺信號傳輸系統起作用的藥物后，基因缺陷導致的癥狀被克服了，小鼠變得更加積極好動，體形也瘦下來，血脂、血糖等指標基本恢復到正常小鼠的水平。”
斯皮克曼教授在接受英國媒體采訪時也表示：“盡管200人中可能只有一例具有這些‘罕見’的基因突變，但是全世界有許多人患有代謝綜合征疾病。因此，數以百萬計的這類患者有可能從治療多巴胺受體藥物中受益。此項研究的成功轉化就是一個從偉大的基礎科學到重要的潛在臨床應用的很好例證。”
李巍透露，研究團隊目前使用的這種藥物在臨床上不是治療肥胖的，而是治療帕金森病的。帕金森病的發生也是因為運動通路出了問題，導致運動障礙。李巍說，目前已經有醫療機構有意在使用此類藥進行肥胖癥和代謝綜合征患者的治療方面跟李巍的團隊合作。“藥物已經進入臨床，在安全性、有效性方面已經不存在問題，就看適用人群了。如果有肥胖癥者服用后，癥狀得到改善，則說明在人身上也有效。”而未來，也可以專門研發針對SLC35D3基因導致的肥胖病的藥物。
李巍指出，將來醫學的發展在分門別類方面更加細化，會根據不同疾病的病因學選用適合每個人的藥物。他預測，以后會有這樣一個趨勢，人一生下來就會對照基因圖譜進行篩查，告訴你可能有什么樣的病，是童年還是中老年才會得，越早做出預測，就可以越早預防，并量身定制適合自己的藥物。
【編輯:王牧青】
