第三節 甲狀腺功能減退癥
一、 概述
甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism,簡稱甲減）是由于多種原因引起的甲狀腺激素（TH）合成、分泌或生物效應不足所致機體各系統功能減退的一組綜合征。本病病因復雜，見表1-2-3-1。根據起病年齡可分為三型：起病于胚胎期或新生兒的稱為呆小病（cretinism，又稱克汀病）；兒童期起病者稱幼年型甲減；起病于成人的稱為成年型甲減。本癥的嚴重程度有很大的差異：可為無明顯臨床癥狀的亞臨床型甲減、黏液性水腫,重者可引起黏液性水腫昏迷（myxedema coma）。本病女性較男性多見，每年臨床型甲減發生率為3.5:1000，男性為0.6:1000；且隨著年齡增加，其患病率逐漸上升。在新生兒中甲減的發生率約為1:4000～1:3000，成年后患病率隨年齡的增長而上升，老年人發生甲減的比例明顯高于其他年齡段人群。人群中亞臨床型甲減發生率可為20‰～120‰。女性甲減發生率高，男女之比為1:2～8。
原發性（primary）甲減（甲狀腺性）
獲得性(acquired)
甲狀腺自身損害
橋本氏甲狀腺炎（慢性淋巴細胞性甲狀腺炎）
特發性黏液性水腫（可能為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的后果）
甲亢131I或手術治療后
頸部疾病放射治療后
亞急性甲狀腺炎（一般為暫時性）
胱氨酸病
甲狀腺內廣泛病變（甲狀腺癌或轉移癌，血色病等）
甲狀腺激素合成障礙
碘缺乏及碘過多
藥物（碳酸鋰、硫脲類、磺胺類、對氨基水楊酸鈉、過氯酸鉀、保泰松、硫氫酸鹽等）
食物（蕪菁、甘藍、木薯、某些卷心菜等）
先天性(congenital)
孕婦缺碘或口服過量抗甲狀腺藥物
胎兒TH合成酶系異常
先天性甲狀腺發育不全或缺如
TH受體基因突變（TSH不敏感綜合征）
TSH受體基因突變
TRH受體基因突變
甲狀腺激素合成障礙（NIS、TPO、Tg、碘化酶、脫碘酶等基因突變）
繼發性(secondary)甲減（垂體性）
垂體腫瘤
垂體手術或放射治療后
Sheehan綜合征
特發性甲減（選擇性促甲狀腺激素分泌不足）
三發性(tertiary)甲減（下丘腦性）
腫瘤
慢性炎癥或嗜酸性肉芽腫
放射治療后
甲狀腺激素或促甲狀腺激素（TSH）不敏感綜合征
垂體和周圍組織聯合不敏感型
選擇性外周對甲狀腺激素不敏感型
表1-2-3-1 甲狀腺功能減退癥的病因分類
二、 診斷思路
（一） 臨床特點:不同病因的甲減其臨床表現各有特點。臨床常按年齡劃分為成年甲減、幼年甲減及呆小病較為實用。發生于成人，表現為以代謝和各系統功能減低為特點的臨床癥候群。發生于胚胎期或出生后不久的新生兒，表現為呆小癥（克汀病）。發生于兒童期（幼年型甲減），表現介于上述兩者之間。
1. 成年性甲狀腺功能減退癥 女性患者多見，一般起病隠襲，病程進展緩慢，早期癥狀有怕冷、疲乏、精神萎靡、嗜睡、智力減退、食欲下降、體重增加等。
（1）一般表現: 畏寒、乏力、少言、懶動、嗜睡、反應遲鈍、動作遲緩、浮腫、體重增加，面色蒼白，眼瞼浮腫、下垂，鼻翼增大，唇厚、皮膚淡黃、少汗、無汗或粗糙、缺乏彈性。毛發稀疏、干脆，眉毛（眉梢處）脫落，指（趾）甲脆而增厚。
（2）精神神經系統: 部分病人可有智力減退，聽力、嗅覺靈敏度降低，并可有麻木、刺痛等感覺異常。也可伴有抑郁、多慮等神經癥表現，嚴重者可出現精神失常，呈木僵、昏睡狀。甲減的精神癥狀與正常的腦細胞代謝功能受損有關。小腦的粘蛋白沉積，可出現共濟失調、眼球震顫等。體檢可有特異性的深腱反射松弛時間延長尤以跟鍵反射明顯。腦電圖可有異常表現。
（3）心血管系統: 竇性心動過緩，心臟擴大，心輸出量降低，嚴重者可有心悸、氣短。但由于甲減患者心肌耗氧量亦相應減少，較少發生心絞痛、心力衰竭，一旦發生心力衰竭，因洋地黃在體內半衰期延長，且由于心肌纖維延長伴有黏液性水腫，故療效不佳且易中毒。有時可伴有心包、胸膜腔積液及腹腔積液。
（4）消化系統: 食欲減退、腹脹、頑固性便秘，嚴重者可有麻痹性腸梗阻及巨結腸。約50％的患者胃酸缺乏或無胃酸，維生素B12吸收障礙，同時TH不足抑制骨髓造血功能，因此可伴有多種類型的貧血。
（5）肌肉與關節: 肌肉軟弱無力，也可有肌肉暫時性強直，痙攣及疼痛等。少數病例可出現肌肥大。甲減患者也可伴有關節病變，關節破壞，非炎性黏液滲出，偶有關節腔積液。
（6）生殖系統: 性欲減退，男性出現陽痿，女性可引起月經紊亂，經量過多、經期延長及不育等。
2. 呆小病 甲狀腺功能減退始于胎兒或新生兒者稱呆小癥(克汀病)。因甲狀腺缺如或異位，或合成甲狀腺素缺陷所致者稱散發型；因飲食中缺碘引起的屬地方型。后者因我國采用碘化食鹽后，發病率已顯著下降。初生兒常無特殊表現，出生后數周至數月可逐漸出現癥狀，起病越早病情越重。不同的呆小病臨床癥狀各有特點。主要表現為體格、智力發育延緩：四肢粗短、前囟門增大，出、換牙及骨齡延遲，行走晚，性器官發育遲滯等。也有根據呆小病的病因不同，將呆小病分為三類：
（1）甲狀腺腫性呆小病：由于TH合成酶缺陷引起，一般伴有代償性甲狀腺腫大，典型的甲狀腺功能低下癥狀出現較晚。
（2）Pendred綜合征：由于碘有機化障礙致TH合成缺陷，除甲狀腺腫和甲狀腺功能低下外，還同時伴有神經性聾啞。此兩型胎兒雖不能正常合成TH，但仍能從母體得到補償，因此，在出生3個月以后，母體供給的TH基本耗盡逐步出現典型的甲減癥狀，但智力影響較輕。
（3）神經型呆小病：常見于地方性呆小病，多由于母體缺碘，致TH合成與分泌不足引起，伴有不可逆的嚴重智力障礙和聾啞。
3. 幼年型甲減 甲狀腺功能減退始于兒童期則稱幼年型甲減。患兒生長遲緩，牙齒發育延遲，智力差，但較呆小癥為輕。2歲以后發生甲狀腺功能減退者，神經系統的癥狀常輕微。本癥患者常有多毛，主要發生于肩、背部、臂和腿的外側。若未經適當治療，患兒隨著年齡增長，逐漸呈矮小癥、骨齡及發育延遲。
4. 特殊類型甲減
（1）黏液性水腫昏迷：見于嚴重甲減患者，是由于甲減病情惡化的晚期階段，多發生于冬季。主要誘因有寒冷、感染、嚴重軀體疾病、中斷TH替代治療、手術及服用某些麻醉藥、鎮靜藥物等。本病發病率雖然不高，但死亡率較高，應及時診斷與治療。其主要臨床特點有：昏迷（昏迷前常有嗜睡史，四肢松弛、深腱反射遲鈍或消失）體溫低（發生率約80％，體溫可低于33℃甚至在27℃以下），呼吸淺慢，心動極度緩慢，心音微弱，可伴有血壓降低，甚至休克，也可伴發心力衰竭或腎功能衰竭。有些患者表現為精神障礙，如幻覺、妄想及癲癇大發作等。
（2）甲減性心臟病：指甲狀腺功能減退病人合并心肌病變，主要臨床特點有心臟擴大，心輸出量減少，心臟收縮及舒張功能受損,近年來研究表明亞臨床甲減即可影響心血管功能。甲減性心臟病通過TH替代治療能使心臟大小及心功能恢復正常。但對于同時存在冠心病的患者，替代治療須謹慎，從小劑量開始，緩慢增加劑量，以免誘發或加重心絞痛。
（3）亞臨床型甲減：僅有TSH增高，TH在正常范圍。據統計，亞臨床型甲減在一般人群中的發病率為3％～7％，在60歲以上老年婦女中的發病率超過10％。綜合相關的文獻報道，亞臨床型甲減可無明顯的癥狀和體征，但也可有精神神經系統、心血管系統癥狀和代謝紊亂等表現，有越來越多的證據顯示亞臨床型甲減對心血管功能有明顯的損害。而對于亞臨床型甲減的治療指征，一直存在著爭論。一般認為TPOAb陽性和（或）TSH≥10mU/L的亞臨床甲減易發展成為永久甲減，這部分病人推薦應用L-T4替代治療；醫源性亞甲減如甲狀腺次全切除術、放射性碘治療及頸部放射治療后亞甲減，妊娠及哺乳期婦女亞甲減是L-T4替代治療的明確適應癥；而對于亞臨床甲減伴冠心病患者不主張進行替代治療。
（4）其他表現：甲減患者由于黏液水腫及肌肉病變，可合并睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS）,多見于嚴重甲減患者。近年發現SAHS可伴發于多種內分泌疾病（如糖尿病、庫欣綜合征等），具體機理尚未明確。
（二）常規檢查
1. 甲狀腺功能檢查 TSH是反映甲狀腺功能減退最有價值的指標，原發性甲減早期即可升高；血清FT4、FT3下降，輕者可只有FT4下降（總T4、總T3因受甲狀腺激素結合球蛋白的影響，敏感性和特異性均不如FT4、FT3）；亞臨床型甲減可僅有TSH升高而FT4、FT3正常；甲狀腺攝131I率降低。
2. 定位診斷 甲狀腺性甲減TSH明顯升高，而垂體性或下丘腦性甲減可降低甚至測不出；TRH興奮試驗：可鑒別甲減是繼發于垂體或下丘腦，TRH刺激后TSH明顯升高，病變部位在下丘腦，無反應者病變在垂體；TSH刺激試驗：原發性甲減無反應，繼發于垂體或下丘腦者明顯升高；影像學檢查：CT、MRI等有助于診斷下丘腦和垂體部位的腫瘤；甲狀腺核素掃描診斷異位甲狀腺。
3. 甲狀腺特異性抗體 TGAb、TPOAb的增高是自身免疫性甲狀腺疾病的重要指標；而亞臨床甲減TPOAb的持續增高預示可能向臨床甲減進展。
（三）其他檢查
過氯酸排泌碘試驗有助于先天性甲狀腺碘有機化障礙的診斷。另外，甲減還可有貧血、血脂增高、口服葡萄糖耐量試驗曲線低平等，可酌情選擇檢查。
（四）診斷思路和鑒別診斷
據病史及臨床征象，輔以TSH及甲狀腺激素測定，成人臨床型甲減診斷一般不困難，但有些臨床征象易被漏診，如：心臟擴大，心包積液可誤診為冠心病、心包炎、心衰；月經過多被診為子宮功能性出血等婦科疾病；漿膜腔積液可誤診為炎癥、結核、腫瘤；精神神經癥狀易被視為老年性癡呆或抑郁型精神病；浮腫與蛋白尿、慢性腎炎，腎病綜合征相混淆等。輕型甲減或亞臨床型甲減臨床表現不典型，此型甲減的診斷主要依賴于TSH升高及TSH和TRH興奮試驗。甲狀腺功能減退的診斷思路見圖1-2-3-1。國外學者推薦用TSH及FT4可鑒別原發性甲減：TSH下降或正常以及FT4下降則為下丘腦或垂體性甲減或者嚴重全身性疾病；如果TSH及FT4均正常，則無甲減依據。亦有學者建議用TSH及FT4篩選是否有甲減。
由于嚴重非甲狀腺的系統性疾病，臨床上以正常甲狀腺而有異常甲狀腺功能改變為特征的一種綜合征，稱為低T3綜合癥，原因目前還不是十分清楚，但是認為以下過程參與了該綜合征的形成：
1. 脫碘酶異常 5’-脫碘酶催化T4 外環上的5’位脫碘轉變為活性更強的T3，也催化rT3 5’位脫碘形成無活性的3-3’-T2；各種慢性疾病可使5’-脫碘酶活性降低,從而T3生成減少,rT3 降解受阻,導致低T3、高rT3。
2. 非脫碘酶代謝途經異常 在機體處于慢性和危重疾病下，非脫碘途經加強, 造成T4 降低。
3. 甲狀腺素結合蛋白改變 多種疾病可以使三種血清甲狀腺素結合蛋白(TBG、TBPA、白蛋白)，尤其是TBG 的下降，使T3、T4 顯著下降。
4. 其他 某些疾病可以降低垂體TSH分泌，致使血TSH降低和繼而使甲狀腺T4 分泌降低。
相對來說，甲狀腺功能正常的病態綜合征和原發性甲減的鑒別較為容易，原發性甲狀腺功能減退TSH明顯增高、rT3降低，而正常甲狀腺功能病態綜合征TSH被抑制，正常或輕度增高，rT3升高。而繼發性甲減與甲狀腺功能正常的病態綜合征相對較為困難，因為二者的TSH均可降低或正常，而且有時候甲狀腺功能正常的病態綜合征的TRH興奮試驗也減弱。其鑒別要點：①繼發性甲減rT3降低，而低T3 綜合征rT3升高。②低T3 綜合征在甲狀腺功能正常的病態綜合征中相對較輕，因此TRH 興奮試驗一般是正常的。而繼發性甲減無反應或反應降低。③血清皮質醇水平有助于診斷，因為正常甲狀腺功能病態綜合征增高，而下丘腦-垂體病的病人降低或正常低限。④繼發性甲減有垂體疾病的其他表現，而低T3 綜合征多有慢性和中度危重的疾病。
圖1-2-3-1甲狀腺功能減退的診療思路
三、 治療措施
（一）TH替代治療
1. 替代治療的制劑與用法 對于明確診斷的甲減患者均需行TH替代治療。臨床上常用的口服甲狀腺制劑有三種：甲狀腺素片(Thyroxine)，每片40或60mg，其價格便宜，易獲得，穩定且伴生理比例的甲狀腺素及三碘甲狀腺原氨酸，故目前仍受青睞，其缺點是需經腸道溶解后方被吸收。另外，其中T3、T4的含量不恒定并含不具活力的碘復合物。T3為人工合成的甲狀腺制劑，其腸道吸收迅速，6小時起效，2～3天達高峰，適用于黏液水腫性昏迷的搶救。但半衰期短，代謝快，作用消失亦快，故需每天分次口服，由于血中T3濃度會驟然上升，可促發心絞痛，故在替代治療中不宜首選；左旋甲狀腺素 (L-T4)的作用較右旋的強8～10倍，半衰期長，血清中濃度較穩定，每片50ug，每日服一次即可，最適于長期替代治療。 治療流程見圖1-2-3-2。
2. 替代治療的注意事項
（1）治療劑量應從小劑量開始，視治療反應逐步增加劑量，而由于個體對TH的敏感性差異較大及在不同生理狀況下對TH的需求不一，治療應注意個體化。
（2）治療的效果主要是依據癥狀的改善和TSH恢復正常。
（3）對于伴有冠心病、骨質疏松及老年患者等的替代治療劑量應酌情減少，避免TH過多引起的副作用。
（4）接受長期替代治療的患者需定期監測甲狀腺、心臟功能，體重等。
（二）黏液水腫性昏迷的治療
1. 立即補充甲狀腺激素 一般選擇靜脈注射給藥，但是對于選擇何種制劑以及劑量的掌握，學術界存在著不同的看法。L-T3起效迅速，但易產生較多的副作用（特別是心血管系統）；L-T4雖起效稍慢，但藥效更穩定，并易監測，有學者主張靜脈注射L-T4，具體用法：開始靜脈注射L-T4 300～500ug，第二天用100ug，第三天以后給50ug，直至病情好轉減為口服維持；也有建議應用L-T4同時或隨后每6～8小時予以L-T3 10ug～25ug。
2. 給氧、暢通呼吸道 有時需氣管內插管、氣管切開或機械通氣。
3. 糖皮質激素 黏液水腫性昏迷一般都伴有腎上腺皮質功能不全，可用氫化可的松100～300mg靜滴，待病情穩定后逐步減量。
4. 維持水、電解質及酸堿平衡 5％～10％葡萄糖生理鹽水每日500ml～1000ml，注意入量不可過多，并密切監測電解質、出入量、酸堿平衡，糾正代謝紊亂。
5. 去除誘因 如控制感染、低溫、外傷、手術、充血性心衰、腦血管意外、鎮靜劑、安眠藥、麻醉劑等。
6. 對癥治療 抗休克及治療心力衰竭。
7. 加強護理 適當保暖，注意不可使體溫提升過高而致耗氧量增多誘發循環衰竭。吸痰、定時翻身，保持氣道通暢。
（三）圍手術期處理
大多數甲減患者在手術前進行替代治療，使TSH恢復或接近正常能明顯提高手術的成功率及降低術后的死亡率。但對于心臟手術或冠脈血管成形術等，TH替代治療可能加重心肌的缺血，增加手術的風險，這部分患者建議替代治療在術后進行。
（四）圍產期處理
妊娠婦女中甲減的發生率約為0.3％～0.7％，主要原因有自身免疫性甲狀腺炎（如橋本氏甲狀腺炎）、甲狀腺手術后等。調查表明妊娠伴甲減婦女發生妊娠高血壓、胎盤早剝、產后出血及產低體重兒的比例明顯增高，未經處理的甲減母親所生的兒童智商（IQ）評分值明顯降低。因此，對于妊娠合并甲減主張應用足夠的TH替代治療，同時由于圍產期母體TBG濃度升高和胎盤3型脫碘酶活性增強，TH替代治療的劑量應略高于一般甲減婦女，并需密切監測TSH的變化（特別是在妊娠前及妊娠早期），替代治療在分娩時可稍減量。
四、 預后評價
如甲減發生在新生兒或幼兒期，則可嚴重影響神經系統和軀體發育，導致智力低下、生長發育遲緩。對于成年型甲狀腺功能減退患者給予及時適當的治療，預后良好。如未能及時做出診斷和治療，則可以出現相應的臨床表現，可出現甲減性心臟病、血脂代謝紊亂，嚴重者甚至發生甲減危象。
五、 最新進展和展望
由于甲減病因復雜、臨床表現多樣化，其明確的發病機制尚未完全清楚。未來的研究需進一步闡明TH合成、分泌及效應相關的基因及其表達產物分子水平上的缺陷與甲減發生的具體機制，自身免疫性甲狀腺炎細胞因子與促凋亡基因蛋白的相互作用等。另外，對于先天性甲減的早期基因診斷與基因治療尚待改進與完善。
圖1-2-2-2甲狀腺功能減退的治療流程
參考文獻
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