成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 程瑩
當(dāng)前全球成人糖尿病患病率已達(dá)5.7%,每年新增糖尿病患者730萬,面對嚴(yán)峻的糖尿病發(fā)病形勢,尋找簡單有效的血糖控制方法成為當(dāng)務(wù)之急。為此,諾和諾德公司于2006~2008年間開展了一項(xiàng)全球性研究——IMPROVE國際項(xiàng)目,目的在于為醫(yī)生和患者提供簡單、有效的血糖改善方案,以提高糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率。中國、日本、意大利、波蘭、澳大利亞、加拿大等國家參予了該項(xiàng)研究,其中中國是最主要的參加國之一,超過70%的入選患者將來自中國。
為讓醫(yī)生更好、更準(zhǔn)確地掌握患者入選標(biāo)準(zhǔn)、病例報(bào)告流程以及嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告流程,諾和諾德公司于今年8~10月在全國召開的12場研究者會議目前已經(jīng)全部結(jié)束,總計(jì)有近2400名中國醫(yī)生作為研究者出席了會議。目前患者的入組工作已在全國900余家醫(yī)院全面展開,整個(gè)研究預(yù)計(jì)在明年10月全部結(jié)束。IMPROVE研究的結(jié)果會為中國糖尿病治療領(lǐng)域提供全新的治療方案并幫助臨床醫(yī)生選用正確的胰島素類似物作為胰島素治療的起始。
為加強(qiáng)醫(yī)生對良好血糖控制重要性的認(rèn)識,本報(bào)特邀請成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科程瑩醫(yī)生講述餐后高血糖在2型糖尿病中的重要地位。
正常人在進(jìn)餐后血糖濃度迅速上升達(dá)到高峰,在健康人群,餐后胰島素的分泌阻止血糖升高到有害的高血糖狀態(tài),餐后2~3小時(shí)血糖恢復(fù)到大致與空腹血糖水平相當(dāng)。雖然血糖水平已經(jīng)恢復(fù),但是碳水化合物在餐后5~6小時(shí)內(nèi)仍然會繼續(xù)被吸收。與空腹血糖主要受肝臟胰島素敏感性和肝臟葡萄糖輸出的影響不同,影響餐后血糖的因素有很多,例如早期的胰島素分泌相,胰升糖素的分泌,肌肉、肝臟和脂肪組織胰島素的敏感性,餐前血糖水平,進(jìn)食的種類和時(shí)間,胃腸道的消化吸收功能等。2型糖尿病患者,由于餐后胰島素的分泌發(fā)生了損害,胰島素分泌峰值延遲,并且同時(shí)伴有胰升糖素不下降,肝糖產(chǎn)生及周圍組織糖利用異常,導(dǎo)致餐后血糖持續(xù)升高。2型糖尿病早期以餐后血糖升高為主,餐后血糖是糖尿病診斷更為敏感的血糖診斷指標(biāo),以餐后血糖作為診斷依據(jù),可以使更多的糖耐量異常(IGT)和糖尿病患者及時(shí)得到診斷。在中國的人群調(diào)查中,單純采用空腹血糖會漏診多達(dá)60%~75%的IGT和約50%的糖尿病患者,這種情況在老年人中尤其常見。
餐后血糖升高是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
目前研究發(fā)現(xiàn),餐后血糖升高是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。歐洲協(xié)作分析(DECODE研究)是一個(gè)納入了10項(xiàng)前瞻性歐洲隊(duì)列研究的薈萃分析,共包含了25000例患者,平均隨訪8.8年,比較餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖對死亡率的預(yù)測價(jià)值。分析結(jié)果顯示,餐后2小時(shí)血糖可預(yù)測心血管死亡率。在校正了其他危險(xiǎn)因素后,若以餐后2小時(shí)血糖為基礎(chǔ),則IGT和新診斷糖尿病患者的心血管死亡危險(xiǎn)分別升高至1.32和1.40;若以空腹血糖為基礎(chǔ),則IGT和新診斷糖尿病患者的心血管死亡危險(xiǎn)升高不顯著。當(dāng)餐后血糖>11.1 mmol/L時(shí),若餐后2小時(shí)血糖降低 2 mmol/L,可預(yù)防28.8%的死亡;當(dāng)餐后血糖> 7.8 mmol/L時(shí),餐后2小時(shí)血糖降低 2 mmol/L可預(yù)防20.5%的死亡。在亞洲5大人群中進(jìn)行的協(xié)作分析(DECODA)獲得了相似的結(jié)果。赫爾辛基警察研究、Honolulu心臟項(xiàng)目(Honolulu Heart Program)12年隨訪研究以及Balkau等對Whitehall、巴黎前瞻性研究的分析均顯示,OGTT 1h、2h血糖水平較空腹血糖能更好地預(yù)測冠心病的發(fā)病率,餐后2h血糖與全因死亡率和心血管病死亡率增高有關(guān)。
目前認(rèn)為,HbA1c是評價(jià)糖尿病患者長期血糖控制情況的理想指標(biāo),它能夠反映患者過去6~8周的總體血糖水平,但它并不能夠反映血糖波動的程度和頻率。有研究顯示,頻繁的血糖波動,會造成糖尿病患者的血管內(nèi)皮和胰島β細(xì)胞的損傷。Monnir的研究發(fā)現(xiàn),HbA1c在較低水平時(shí),主要受空腹血糖水平的影響,而在較高的狀態(tài)下,餐后血糖發(fā)揮了更大的貢獻(xiàn),因此,2型糖尿病患者,有必要將空腹血糖、餐后血糖和HbA1c都作為治療達(dá)標(biāo)的目標(biāo)。Inlington糖尿病研究及Hoom研究中,選擇不同的人群作為研究對象,結(jié)果發(fā)現(xiàn),負(fù)荷后2h血糖對死亡率的預(yù)測價(jià)值要優(yōu)于空腹血糖或HbA1c。相似的結(jié)果也見于Framingham后代研究,在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),與HbA1c相比,餐后2h血糖是一個(gè)更強(qiáng)的預(yù)測心血管事件的因子,而空腹血糖與心血管疾病危險(xiǎn)性無關(guān)。
圖1 DIS研究中餐后血糖與心肌梗死和死亡率的關(guān)系
已有的研究表明,餐后血糖水平與心血管疾病病死率間存在相關(guān)性,而干預(yù)性研究則能夠證明二者之間的因果關(guān)系。在德國16家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的糖尿病干預(yù)研究(Diabetes Intervention Study),總共入選了1139 例年齡在30~55歲之間的2型糖尿病患者,平均隨訪了11年,研究結(jié)果顯示,空腹血糖控制欠佳并未顯著增加心肌梗死的發(fā)生率和病死率,與餐后血糖控制理想組相比,餐后血糖控制不良組心肌梗死病死率顯著增加(圖1)。Chiasson等亦發(fā)現(xiàn),在IGT人群中控制餐后高血糖可減少心肌梗死的發(fā)生率。
餐后高血糖不僅可以預(yù)測心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,還通過對血管的損傷作用直接參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。Kawasaki和Nosadini分別報(bào)道,在2型糖尿病中,控制餐后高血糖能減少糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病。餐后高血糖損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)制包括:增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,從而造成間質(zhì)水腫、基質(zhì)增多;具有舒血管作用的一氧化氮生成減少,縮血管的內(nèi)皮素增加,影響血管的舒縮功能;增加血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá),促進(jìn)單核細(xì)胞黏附于血管壁;增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激;促進(jìn)血凝。餐后高血糖還可使細(xì)胞內(nèi)外產(chǎn)生大量自由基,激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)如蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶及核因子-κB等,引起細(xì)胞組分改變。所有這些致動脈粥樣硬化因素聯(lián)合在一起可能導(dǎo)致了心血管疾病。
圖2 餐后高血糖血管損害的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制
由于餐后血糖的重要作用,嚴(yán)格控制餐后血糖將更有利于HbA1c的達(dá)標(biāo);使血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能得到更好地保護(hù);降低心血管并發(fā)癥的死亡率;改善妊娠糖尿病母親及新生兒的預(yù)后;及早干預(yù)預(yù)防IGT,延緩2型糖尿病的發(fā)生;降低糖尿病大血管病變和微血管病變的危險(xiǎn)。在歐洲糖尿病政策組制定的餐后血糖控制目標(biāo)中,建議餐后血糖高峰不超過7.5 mmol/L(135 mg/dl)以減少大血管病變的危險(xiǎn),不超過8.9 mmol/L(160 mg/dl)以減少微血管病變的危險(xiǎn)。在妊娠糖尿病中,嚴(yán)格控制餐后血糖保持HbA1c在理想水平,能夠顯著降低剖腹產(chǎn)、巨大胎兒和新生兒低血糖的發(fā)生率。
控制餐后高血糖的預(yù)防和干預(yù)措施主要包括:重視高危人群的篩查;積極開展糖尿病教育;對已經(jīng)出現(xiàn)IGT或糖尿病的患者,如果餐后血糖升高明顯則進(jìn)行積極治療。目前,主要以降低餐后高血糖為主的藥物包括:非磺脲類促胰島素分泌劑;α-糖苷酶抑制劑;超短效胰島素類似物;短效胰島素。
恢復(fù)胰島素早相分泌后可明顯改善餐后血糖
研究發(fā)現(xiàn),早相胰島素的分泌不足造成餐后血糖的升高,在糖尿病的早期即已經(jīng)出現(xiàn)早相胰島素的分泌障礙,恢復(fù)早相分泌后可以明顯改善餐后血糖。非磺脲類促胰島素分泌劑的主要作用就是改善早相的胰島素分泌,從而達(dá)到降低餐后血糖的目的,目前臨床上應(yīng)用的藥物主要有瑞格列奈和那格列奈。在一項(xiàng)研究中,比較了分別接受瑞格列奈和格列本脲治療的兩組患者,盡管兩組患者基線時(shí)的HbA1c水平和冠心病危險(xiǎn)性相當(dāng),治療1年后,瑞格列奈組能夠延緩52%糖尿病患者的頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展,而格列本脲組的比例只有18%。Esposito等人也報(bào)道,在未進(jìn)行過治療的2型糖尿病患者中,瑞格列奈與格列本脲相比,在HbA1c水平相似的情況下,前者能夠顯著降低頸動脈IMT的進(jìn)展。
短效胰島素和速效胰島素類似物均需三餐前注射,以控制餐后血糖。由于短效胰島素起效慢,作用時(shí)間長,故早期餐后高血糖和下一餐前的低血糖危險(xiǎn)性增加;而速效胰島素類似物起效快、達(dá)峰快,作用時(shí)間短,能夠更好地降低餐后血糖峰值,并且發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性明顯減少,而其餐前即刻注射的用藥方式也大大提高了患者的依從性。另外,包含了基礎(chǔ)和速效兩種成分的預(yù)混雙時(shí)相胰島素能夠?yàn)榛颊咛峁┎蜁r(shí)和基礎(chǔ)的胰島素水平,更符合生理的胰島素分泌模式。文獻(xiàn)報(bào)道,與預(yù)混的人胰島素相比,預(yù)混的雙時(shí)相胰島素類似物能夠更好地控制餐后血糖,并且發(fā)生低血糖和夜間低血糖的危險(xiǎn)性較低。與傳統(tǒng)的治療方法(如口服降糖藥物、中長效胰島素皮下注射、預(yù)混人胰島素皮下注射)相比,預(yù)混的雙時(shí)相胰島素類似物注射控制餐后血糖的效果更好,能夠更好地使HbA1c控制達(dá)標(biāo),并且不增加低血糖的發(fā)生。
