近日，口服微生物組療法CP101獲得首個關(guān)鍵性臨床試驗積極結(jié)果，單次給藥在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）患者中74.5%在第8周達(dá)到了持續(xù)的臨床治愈。這對整個微生物組領(lǐng)域都是一個重要突破，因為它證明了一種基于微生物組的藥物能夠帶來具有臨床意義的癥狀改善。
眾所周知，人體生活著數(shù)以億計的微生物，它們與人體相互作用，并密切影響著我們的生命健康。于是，能夠殺死特定微生物的抗生素應(yīng)運(yùn)而生，成為20世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)明之一。那么反之，補(bǔ)充特定微生物的微生物組療法，能否成為下一個激動人心的研究領(lǐng)域？
答案是肯定的。此前，美國、加拿大、中國等國家級微生物組計劃已紛紛啟動，該療法更是問鼎克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（Cleveland Clinic）公布的“2017十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”榜首。今天，我們將帶大家了解這個領(lǐng)域究竟有多大的潛力。
微生物與健康——一個宏大、未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域
微生物包括細(xì)菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體。它們對于人體健康的影響意義重大，一些“好”微生物可以幫助人體消化食物、抵抗外來入侵者等，一些“壞”微生物則會引起身體不適或者讓人生病。這可不僅僅是勤洗手、多通風(fēng)，避免被細(xì)菌和病毒感染這么簡單。
腸道是微生物寄生人體的重要場所之一。對于研究微生物組的科學(xué)家來說，腸道微生物就像身體中的另一個重要器官，他們甚至將腸道微生物基因組稱之為人體的“第二基因組”。一些疾病如炎癥性腸病（IBD）或者重復(fù)艱難梭菌感染，會引起腸道中微生物的構(gòu)成發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)微生物種群失調(diào)（dysbiosis）。不同人的腸道菌群對吃下去的藥物也會產(chǎn)生不同的影響，這也是不同患者之間常會有用藥“個體差異”的原因。
今年1月，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表的一篇文章提出，許多通常屬于“非傳染性”的疾病，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病，也有可能通過微生物在人與人之間傳播。這些科學(xué)家提供的證據(jù)表明，在人類腸道內(nèi)與我們共同生存的各種細(xì)菌、真菌和病毒，有可能是造成非傳染性疾病社會傳播的一個重要因素。
除了腸道菌群，鼻腔微生物群也在呼吸道健康中扮演了一定的角色。另外，科學(xué)家們還在腫瘤中發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌的存在，甚至連中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病如帕金森病也與微生物有關(guān)。
隨著越來越多的研究揭示不同微生物對健康的影響，一個非常宏大、未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域正在拉開序幕。這也激發(fā)了一批新銳公司去發(fā)掘微生物菌群中的信息，力圖設(shè)計出基于人體微生物菌群中特定“好”細(xì)菌的創(chuàng)新療法。
最簡單直接的初創(chuàng)療法——糞便微生物移植（FMT）
最初的微生物組公司采取簡單直接的方法來治療疾病，他們嘗試在不健康的腸道消化生態(tài)系統(tǒng)上創(chuàng)造一個新的健康的共生生態(tài)系統(tǒng)。
這要從20世紀(jì)中期開始說起。彼時醫(yī)學(xué)上出現(xiàn)一種相當(dāng)致命的手術(shù)后并發(fā)癥“難治性腹瀉”，當(dāng)時的抗生素對它毫無作用，死亡率一度高達(dá)75%！這常常讓醫(yī)生們束手無策。
就在這時，美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生Ben Eiseman和他的同事突發(fā)奇想，能否用健康人的糞水對病人進(jìn)行灌腸以重建病人的腸道微生態(tài)環(huán)境？這在當(dāng)時實屬不得已而為之。他們跟病人家屬溝通后，決定用患者家屬的大便制成糞水對患者進(jìn)行灌腸。結(jié)果讓人出乎意料，其中3名患者在幾天之內(nèi)奇跡般地康復(fù)出院了！
此后的多項研究表明，使用FMT治療艱難梭菌感染能夠達(dá)到80%的成功率。這為微生物在疾病病理發(fā)生中的重要作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，同時顯示出基于微生物的療法的潛力。
創(chuàng)新升級——從劑型到合成生物學(xué)
盡管FMT療效在臨床上已被證實，不過，這類療法并不完美。以往通過結(jié)腸鏡或鼻胃管等侵入性的手段進(jìn)行糞菌移植，對于患者而言并不太友好，同時可能帶來一些并發(fā)癥。臨床急需更人性、更方便的給藥途徑的創(chuàng)新療法。
對此，不少公司將目光放在灌腸劑上，Rebiotix公司旗下微生物組療法RBX2660就是其中之一。今年5月，該產(chǎn)品在預(yù)防CDI的積極結(jié)果成為全球首個獲得3期臨床試驗積極數(shù)據(jù)的微生物組研究。RBX2660由健康人體中收集的糞便加工而成的產(chǎn)品，不含任何抗生素，旨在幫助患者恢復(fù)腸道微生物群落。
口服劑型是另一個受歡迎的創(chuàng)新方向。這也是文章開頭提到的口服膠囊CP101為何備受關(guān)注的原因。CP101是Finch Therapeutics公司采用創(chuàng)新機(jī)器學(xué)習(xí)算法開發(fā)的一款口服腸溶膠囊。據(jù)悉，該公司對微生物群進(jìn)行了凍干處理（傳統(tǒng)FMT療法需要進(jìn)行冷凍操作），簡化了供應(yīng)鏈，使醫(yī)院更容易儲藏。在名為PRISM3的關(guān)鍵性2期試驗中，CP101達(dá)到了主要療效終點，接受CP101單次給藥的復(fù)發(fā)性CDI患者中74.5%（vs 61.5%）在第8周達(dá)到了持續(xù)的臨床治愈。
除了從健康人體中收集糞便加以利用外，將合成生物學(xué)用于編輯腸道菌群也是一個新的思路。這種方法有望產(chǎn)生一種安全且耐受性良好的治療性細(xì)菌，通過轉(zhuǎn)移部分人體器官功能或者創(chuàng)造新的代謝途徑，從而達(dá)到治療疾病的目的。
來自Synlogic公司的候選藥SYNB1020正是一款可口服的基于大腸桿菌的合成生物，它可以在腸道中補(bǔ)償功能失調(diào)的代謝途徑，通過微生物組療法來達(dá)到調(diào)節(jié)人體代謝的目的。該公司另一款可以替代苯丙氨酸羥化酶（PAH）的口服合成生物藥物SYNB1618，也是使用合成生物技術(shù)來改造益生菌菌株，使其替代在疾病中損壞或缺失的功能。
從這些在研產(chǎn)品來看，微生物組療法的領(lǐng)域正在迎來范式的轉(zhuǎn)變。
下一個研發(fā)重點——微生物與癌癥
2019年，發(fā)表在Nature Reviews Immunology上的一篇深度綜述提出：“基于微生物的療法的一個研發(fā)重點是，澄清微生物與癌癥療法之間的聯(lián)系。這可能是微生物科學(xué)在今后5年中發(fā)展最快的方向。”
大量研究表明，腸道微生物組在塑造機(jī)體免疫系統(tǒng)功能上扮演著關(guān)鍵角色，腸道微生物能提供特殊的免疫刺激信號來激發(fā)外周先天性免疫系統(tǒng)，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子水平的上升，腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用主要是由微生物所產(chǎn)生的小分子代謝物所介導(dǎo)的。這一定程度上解釋了為何一些癌癥患者對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)并不一致。
這一方向令人振奮，同時也吸引了不少大型醫(yī)藥公司的目光。現(xiàn)有的腫瘤免疫療法已產(chǎn)生了突破性的療效，如果微生物組療法能夠再次助力，未來將不可估量。
2019年3月，阿斯利康（AstraZeneca）與微生物組公司Seres Therapeutics達(dá)成合作，雙方將從機(jī)理方面去試圖理解微生物組學(xué)如何增益癌癥免疫療法。2019年5月，Synlogic公司與羅氏（Roche）達(dá)成合作，以評估前者使用合成生物學(xué)技術(shù)設(shè)計的雙重先天免疫激動劑SYNB1891與羅氏PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)合使用能否進(jìn)一步提高總體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。
新銳公司領(lǐng)航
目前，微生物組療法的研發(fā)較為火熱，新銳公司涌現(xiàn)并受資本青睞。大型生物制藥公司如阿斯利康、羅氏、武田（Takeda）、吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）、諾和諾德（Novo Nordisk）等也紛紛與微生物組療法新銳公司達(dá)成合作。在中國，已有專注于人體微生物組的一些初創(chuàng)公司成立，不過大多以基因測序和微生物組檢測分析等上游工作為主。慕恩生物是少數(shù)開發(fā)微生物療法的公司之一。
慕恩生物：成立于2015年，由蔣先芝博士領(lǐng)銜創(chuàng)辦，致力于建設(shè)國際性微生物菌種資源庫，并開發(fā)極具生物活性的功能微生物及其代謝產(chǎn)物。今年2月，該公司完成數(shù)千萬人民幣的B輪融資。根據(jù)慕恩生物公告，該公司已建立了具優(yōu)勢的微生物多樣性菌株庫和土壤宏基因組DNA樣本庫，迄今已分離、保存和鑒定了近十萬個菌株。據(jù)悉，在代謝疾病領(lǐng)域和腫瘤免疫領(lǐng)域，慕恩生物已經(jīng)與諾和諾德建立了微生態(tài)藥物研發(fā)合作，探索聯(lián)合用藥治療方案。
Finch Therapeutics：專注用AI開發(fā)新型微生物療法，為存在嚴(yán)重未滿足醫(yī)療需求的患者提供服務(wù)。該公司采用創(chuàng)新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，基于高通量微生物分子數(shù)據(jù)，反向分析推導(dǎo)構(gòu)建成功的臨床微生物療法，這類創(chuàng)新療法是以糞便移植科學(xué)為基礎(chǔ)的。Finch使用這種以人體為先的微生物學(xué)方法，來鑒定和開發(fā)具有臨床獲益的菌株，并將這些微生物群落輸入給患者。目前，該公司的先導(dǎo)產(chǎn)品CP101口服膠囊已啟動3期臨床試驗，用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。此外，該公司還與武田制藥簽署全球合作協(xié)議，共同開發(fā)另一用于腸易激綜合征的微生物產(chǎn)品FIN-524和靶向克羅恩病（CD）的微生物組學(xué)藥物。
Seres Therapeutics：旨在通過恢復(fù)、重建生理性微生物組的功能（恢復(fù)細(xì)菌的多樣性并重建其功能狀態(tài)平衡）來實現(xiàn)治療目的。Seres已有多款在研療法進(jìn)入臨床試驗階段，其候選療法SER-401旨在通過改變癌癥患者的微生物組來增加免疫療法的功效，目前正在進(jìn)行針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的1b期臨床試驗。另一領(lǐng)先的在研療法SER-109，目前處在針對復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的3期試驗階段。2019年3月，Seres Therapeutics宣布將與阿斯利康開展一項為期3年的研究合作。
Rebiotix：成立于2011年，專注于利用人體的微生物組治療具有挑戰(zhàn)性的疾病。他們推出的微生物恢復(fù)療法（MRT）就是一種不同于抗生素治療的全新方法。通過將活的有益微生物重新引入患者腸道，微生物間的競爭關(guān)系將幫助恢復(fù)“生態(tài)平衡”，抑制有害微生物過度繁殖，從而幫助患者恢復(fù)健康。該公司開發(fā)了一種標(biāo)準(zhǔn)化活體微生物的懸濁液RBX2660，可以幫助重建健康的微生物群。
Symbiotix Therapeutics：一家致力于提供創(chuàng)新的口服制劑的開拓性微生物組公司，以改善炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥（MS）和其他嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)疾病的患者的生活。目前，該公司正在基于衍生自人類微生物組的分子開發(fā)新型的TREG調(diào)節(jié)療法。其主打在研產(chǎn)品SYMB-104是一款從脆弱擬桿菌中提取的PSA產(chǎn)品，它能夠促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成和抗炎癥IL-10的產(chǎn)生。目前在臨床前試驗中用于治療IBD，多發(fā)性硬化癥和其它免疫介導(dǎo)的疾病。
Evelo Biosciences：專注于開發(fā)微生物療法治療癌癥。該公司的藥物由微生物菌株組成，被稱為單克隆微生物（monoclonal microbials）。這些微生物藥物以口服膠囊遞送，在通過腸道時與免疫細(xì)胞相互作用。2018年5月，Evelo公司正式登陸納斯達(dá)克。目前，該公司主要抗癌藥物EDP1503正在進(jìn)行1/2期臨床研究，炎癥性疾病治療候選藥EDP1815正在COVID-19中啟動臨床2/3期試驗及針對輕至中度牛皮癬的2期研究。
▲微生物會成為新一代精準(zhǔn)療法嗎？（圖片來源：《科學(xué)》）
機(jī)遇與挑戰(zhàn)
當(dāng)下，微生物組療法正在迅速崛起。一方面，使用微生物療法可以向宿主遞送生理濃度的分子，并有望提供一種長期治療的選擇。另外，活細(xì)菌能夠激發(fā)宿主的多種信號通路，可能通過尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制來增強(qiáng)治療效果。目前，在研微生物組療法針對多種疾病領(lǐng)域，包括感染性疾病，代謝性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤等。
不過，這個領(lǐng)域還有許多未知。比如很多疾病領(lǐng)域，從臨床患者身上獲得的縱向微生物組樣本仍然非常稀少。這些樣本，以及與之相關(guān)的遺傳學(xué)、飲食、疾病歷史等大數(shù)據(jù)的缺失，是阻礙科學(xué)研究進(jìn)展的一大障礙。再如，哪些“好的”微生物能夠?qū)膊‘a(chǎn)生治療作用，目前研究知之甚少。即便是歷史久遠(yuǎn)的FMT療法，糞便中哪些成分帶來了該療法的成功還沒有得到完全澄清。
即便如此，不少人對這一領(lǐng)域的前景仍然持樂觀態(tài)度。因為一旦解決了這些問題，微生物組療法將為我們開辟一個全新的天地。
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
參考資料：
[1] Obesity, heart disease, and diabetes may be communicable. Retrieved Jan. 18, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-01-obesity-heart-disease-diabetes-communicable.html
[2] Megan Cully, Microbiome therapeutics go small molecule. Nature Reviews Drug Discovery. Doi: 10.1038/d41573-019-00122-8
[3] Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0144-5.
[4] Your Nose Has Its Own Microbiome, And It Might Be Possible to Change It, Study Shows. Retrieved June 1, 2020, from https://www.sciencealert.com/your-nose-bacteria-might-play-a-role-in-good-health-just-like-the-gut-microbiome
[5] Rebiotix and Ferring Announce World’s First With Positive Preliminary Pivotal Phase 3 Data for Investigational Microbiome-based Therapy RBX2660. Retrieved 2020-05-06, from https://www.businesswire.com/news/home/20200506005454/en
