文章來源：中華糖尿病雜志, 2022,14(11) : 1123-1127
作者：何斌斌 李霞 周智廣
單位：中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科 糖尿病免疫學教育部重點實驗室 國家代謝性疾病臨床醫學研究中心
摘要
1型糖尿病（T1DM）因胰島功能衰竭、胰島素絕對缺乏，患者血糖波動大，治療與管理困難。近十年國內外T1DM研究取得了重要進展，《中國1型糖尿病診治指南（2021版）》應運而生。2021版指南在2012版首部《中國1型糖尿病診治指南》的基礎上更新修訂，強調個體化精準診治，推動新知識、新理念、新技術和新方法的綜合應用，旨在規范我國T1DM的診斷治療和綜合管理，提高T1DM及其血糖、并發癥的控制與預防水平，持續改進患者生活質量。
首部《中國1型糖尿病診治指南》（2012版）發布以來，國內外1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的研究又取得了諸多重要進展，但T1DM目前仍然是糖尿病中治療與管理難度最大的類型，疾病負擔沉重，我國亟需總結T1DM的成功診治管理經驗，對原有指南進行更新，制定適合中國人群的臨床指南指導實踐。因此，中華醫學會糖尿病學分會、中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會、中華醫學會內分泌學分會和中華醫學會兒科學分會，組織專家編撰了《中國1型糖尿病診治指南（2021版）》（以下簡稱新版指南）。與首部《中國1型糖尿病診治指南》（2012版）相比，新版指南充分擴容，由13章增加至20章，字數由7.1萬字增至13.9萬字，圖片由4個增至11個，表格由17個增至42個。內容更加豐富，涵蓋流行病學、自然病程與分期、診斷與分型、血糖監測、教育與管理、胰島素治療、醫學營養治療、運動治療、低血糖防治、社會心理問題及對策、預測與預防等。推薦意見的目標人群為T1DM患者，既包括兒童青少年、成人經典T1DM，也包括成人隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）或青少年隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in youth，LADY）患者。筆者對新版指南的部分更新要點進行扼要解讀，以饗讀者。
一、更新流行病學數據
我國T1DM的發病率低，地域遼闊更致患者分散，開展全國性T1DM大規模流行病學調查十分困難。20世紀90年代，按世界衛生組織（World Health Organization，WHO）方案（WHO-DiaMond計劃），我國開展了兒童T1DM調查項目，調查結果顯示，1985至1994年，低于15歲人群T1DM發病率為0.51/10萬人年，為全球最低［1］。此后長時間只有部分區域性研究數據。2016年，中華醫學會糖尿病學分會發起了中國T1DM研究（T1DM China Study），首次對全年齡T1DM進行全國性調查，發現2010至2013年我國每年新增約13 000例經典T1DM患者，全年齡人群T1DM發病率為1.01/10萬人年，發病高峰在10~14歲年齡組（1.93/10萬人年），且存在發病低年齡化的傾向［2］。
盡管我國是全球T1DM發病率較低的國家之一，但發病增長速度快，低于15歲人群T1DM發病率在過去20年間增加了近4倍［2］；因人口基數大，兒童青少年T1DM絕對患病人數居世界第4位；且成年T1DM患者占比大，年齡≥20歲者占新發T1DM人群的65%［2］。除上述經典T1DM外，早期臨床表現與T2DM類似的T1DM亞型LADA或LADY，在新版指南中被重點納入，希望引起更廣泛的關注。在我國，15~29歲初診T2DM患者中，單一谷氨酸脫羧酶抗體（glutamate decarboxylase antibody，GADA）陽性患者占比達11.7%［3］，30歲以上者占5.9%［4］。據此推算，我國LADA患者數量約1 000萬，居世界首位，且LADA是成人T1DM的主要亞型（占2/3）［5］。綜上，我國T1DM近年發病增加速度與患者絕對人數均居全球前列。
二、增加分期及分型
1.T1DM的臨床分期及意義：根據自然病程研究及國際共識，T1DM可分為三期。1期是免疫紊亂期，出現2個或以上胰島自身抗體，但血糖正常；2期是血糖異常期，存在胰島自身免疫，處于糖尿病前期，尚無臨床癥狀；3期是糖尿病期，血糖達到糖尿病診斷標準，出現臨床癥狀。可見1期和2期為亞臨床期（無癥狀期），3期為臨床期（癥狀期）。研究顯示，1期人群5年和10年發生糖尿病的風險分別為44%和70%，終身患病風險達100%；2期5年內發生糖尿病的風險為75%，終身患病風險也為100%［6, 7］。新版指南增添了T1DM分期，并首次提出了“亞臨床T1DM”的概念，旨在推動T1DM的早期診斷及預測、預防。在顯性糖尿病之前開展胰島自身抗體篩查和遺傳風險評分，可早期發現T1DM高危個體與亞臨床患者，進行早期干預以阻止或延緩糖尿病發生，并降低酮癥酸中毒發生率等。
2.T1DM亞型的區分：T1DM的亞型在國際上仍有爭議。2019版WHO指南取消了T1DM亞型劃分，但在T1DM中存在胰島自身抗體陽性與陰性的不同，提示二者病因學的差異。因此，新版指南從免疫病因角度，將T1DM分為自身免疫性T1DM或特發性T1DM兩種亞型，并將LADA和LADY歸類于自身免疫性T1DM［5，8］。除上述病因分型外，還可根據起病急緩將T1DM分為暴發性T1DM、經典性T1DM與緩發性T1DM三種亞型，而自身免疫性T1DM可表現為以上三種起病方式。
T1DM臨床表現異質性大［9, 10］，診斷較困難，目前尚缺乏統一的診斷標準。新版指南提出了實用的分型診斷流程。對疑似T1DM的患者，首先通過起病特點和基本檢測、特殊用藥史等，明確是否為暴發性T1DM或藥物相關性T1DM。值得注意的是，免疫檢查點抑制劑（如程序性細胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1等）可通過免疫機制破壞胰島β細胞，誘發T1DM［11］，稱之為藥物相關性T1DM；因其臨床特征和需胰島素治療的特點與T1DM類似，將其劃歸為繼發性糖尿病需斟酌。
對于急性起病疑診T1DM的患者，均需檢測胰島自身抗體，若抗體陽性可診斷為自身免疫性T1DM，若抗體陰性可隨訪患者C肽變化明確特發性T1DM的診斷。如疑似單基因糖尿病，則需行基因檢測確認或排除。胰島自身抗體陰性的T1DM與部分單基因糖尿病的臨床特征相似，需注意鑒別。研究發現，在特發性T1DM中，6.5%~19.5%實際上是青少年起病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）［12, 13, 14］。對于緩慢起病的糖尿病患者，建議臨床普遍篩查胰島自身抗體，盡早診斷LADA和LADY。
三、規范臨床管理路徑
新版指南增添了T1DM的首診管理、住院管理、隨訪管理及教育管理等實用臨床流程；介紹了T1DM管理團隊的構成、工作職責及管理路徑，強調建立多學科團隊對T1DM綜合管理的重要性及有效性。
理想的團隊組成包括“五師”，即經過T1DM教育培訓的糖尿病專科醫師、教育師、營養師、運動康復師和心理咨詢師，而基本團隊成員應含“三師”，即糖尿病專科醫師、教育師和營養師。需要特別指出的是，訓練有素的糖尿病專科護士（或護師）在團隊中的作用不可或缺，可以承擔教育師、心理師及專科醫師的某些職責，并可發揮聯絡協調等作用。
T1DM的臨床管理應以患者為中心，多學科團隊成員應熟悉個體化診、治、防、管等環節的內容，對確診或疑診的T1DM患者進行綜合評估（包括分型診斷、胰島功能、血糖控制情況、糖尿病自我管理水平、合并癥與并發癥、營養狀態、運動和心理狀態等）和綜合管理（包括用藥方案、血糖監測、營養支持、自我管理教育、運動處方和心理支持等）。
T1DM自我管理教育與支持（diabetes self-management education and support，DSMES）是T1DM治療的重要組成部分和有效管理的基石，讓患者獲得自我管理所需的知識、技能和信心，有助于其他所有的干預措施發揮最佳作用。前述“三師”亦是實施DSMES的核心團隊成員，應充分把握和踐行結構化教育的形式及個體化教育內容，這對教育管理成功至關重要。
四、強化胰島素綜合性治療
1.胰島素及其注射裝置的進展：近年來，胰島素制劑、注射裝置等不斷更新迭代。新版指南介紹了國內外全品類胰島素劑型，新近上市的品種，如超長效類似物德谷胰島素、甘精胰島素U300等，這些品類的胰島素對更平穩的血糖控制大有裨益。胰島素注射裝置也有新的突破，如具有記憶存貯和數據傳輸功能的智能筆［15］；注射筆的精準度和針頭改良有助于提高胰島素注射的安全性、有效性和依從性。
新型胰島素泵能更好地模擬生理性胰島素的分泌。敷貼式胰島素泵的問世，替代導管式胰島素泵，不僅使患者佩戴更加方便，而且可通過無線藍牙技術與便攜式控制器連接，調節胰島素輸注的劑量及時間，使設備體積更小，可以更好地保護患者隱私。傳感器增強型胰島素泵將持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）、持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）和糖尿病信息管理（CareLink）軟件整合為一體，即“3C”療法，幫助醫護人員和患者管理糖尿病，然而這種開環式胰島素泵并不能自主應對患者的血糖急劇變化。閉環式胰島素泵是當前研究的熱點，通過計算預測血糖變化趨勢而調節胰島素泵輸注，使血糖維持在目標范圍［16］。目前廣泛應用的閉環式胰島素泵為單激素混合閉環式泵，完全基于血糖信息控制胰島素量；完全閉環式、多激素閉環式泵（胰島素和胰高糖素等）則尚處于臨床前期的探索階段［17, 18］。
2.非胰島素類輔助藥物：部分非胰島素類藥物可輔助降血糖，在一定程度上可拮抗長期胰島素治療的副作用，如低血糖、體重增加、胰島素抵抗、心血管風險增加等，有些藥物還可能具有心血管和腎臟獲益，如胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）。達格列凈和索格列凈已在歐盟獲批治療體重指數≥27 kg/m2且胰島素控制不佳的T1DM，目前我國尚無SGLT2i獲批用于T1DM的治療。若遇特殊情況，對胰島素控制不佳的肥胖T1DM患者，經知情同意可考慮采用達格列凈或索格列凈，或酌情加用GLP-1RA。需要注意的是，非胰島素類輔助藥物治療T1DM的證據有限，且在兒童青少年患者中使用尚有年齡限制。
3.胰島細胞移植展望：獲取異種胰島和干細胞來源的胰島細胞，旨在克服供體胰腺短缺問題。豬胰島與人類胰島在生理上保持著相似的血糖濃度，是可移植胰島的異種來源。已有研究者嘗試通過基因編輯的方法，降低豬胰島的免疫原性和逆轉錄病毒感染力，提升豬胰島細胞的功效和安全性［19］。新近有研究者將人多能干細胞分化的胰島細胞進行移植，在首批受者中，觀察到了內源胰島素分泌明顯恢復，有患者完全停用了胰島素［20］。我國學者在非人靈長類模型上，證明了人多能干細胞分化的胰島細胞治療糖尿病的安全性和有效性，期望其發展成為治愈T1DM的新方案［21］。
五、調整血糖監測與控制目標
CGM系統可提供連續全面的血糖信息，發現不易被傳統監測方法觀察到的高血糖和低血糖，從而顯著降低糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），減少低血糖的發生及血糖波動，而且CGM較自我血糖監測更具成本效益。因此，基于CGM的廣泛使用和證據，新版指南推薦優先采用CGM［22］，尤其對血糖波動大、低血糖感知受損和無法解釋的高血糖患者；將基于CGM的葡萄糖在目標范圍內時間作為血糖控制目標，并強調CGM的使用及評價規范［23］。
HbA1c仍然是臨床常用的血糖控制評價指標。DCCT研究證實，強化治療使T1DM患者的HbA1c降至約7.0%并保持6.5年，可使糖尿病視網膜病變、微量白蛋白尿、神經病變分別減少75%、39%和60%［24］。由于兒童青少年T1DM患者血糖波動大，加之其日常活動量變化較大，缺乏低血糖自知力及應對措施，若過于追求血糖達標，不僅容易發生低血糖，還可能因攝入不足影響生長發育。因此，既往建議在不影響生長發育的前提下，適當放寬兒童血糖控制目標。隨著血糖監測技術和治療方式的進步，新版指南對于HbA1c控制目標有所更新。對使用CSII或規律監測血糖（如使用CGM）及具有殘存β細胞功能的新發T1DM兒童青少年，建議HbA1c<7.0%；對低血糖識別困難或發作較頻繁，既往有嚴重低血糖或資源匱乏的T1DM兒童青少年，建議HbA1c<7.5%。
六、加強醫學營養與運動治療
飲食和運動是糖尿病治療管理的重要基礎，二者均可改善血糖控制。新版指南詳細說明了有利于臨床操作的醫學營養診療流程、運動處方的制定，強調了飲食及運動的個體化選擇與體重管理。首先采用營養篩查量表對每個T1DM患者進行營養風險評估，如提示營養風險則由營養師或經培訓的醫師對患者進行營養評估，針對營養不良者制定個體化營養干預方案，包括個體化食譜及膳食改善計劃、腸內及腸外營養治療方案及隨訪計劃。
T1DM的運動治療研究較少。不同的運動形式對血糖影響不同，有氧運動可降低血糖，但低血糖風險相對較高；無氧運動則短時間較常出現血糖明顯升高，24 h后血糖顯著降低；有氧加無氧的綜合運動則更有利于整體血糖控制，間歇高強度運動的有效性被認可［25］。運動時長與選擇的運動方式、人群、是否有運動基礎及血糖水平相關。成人T1DM患者的運動目標是每天至少運動20~45 min，每周持續5~7 d，間歇期不超過2 d。兒童青少年則建議每天進行60 min中等至高強度的有氧運動，或每周運動150 min以上。
七、T1DM預測和預防的展望
T1DM的預測和預防是值得開拓的新研究領域。國外T1DM預測研究已取得重要進展，胰島自身抗體、易感基因及代謝指標聯合檢測，以及近年基于大型研究建立的多指標預測模型［26］，均可有效地預測T1DM高危人群的患病風險，對其高危個體的早期識別與發病預測具有較高的準確性，有利于指導疾病的預防試驗，實現其預后改善。我國亟需開展中國人群的相關研究。
T1DM的預防研究目前結果不理想，尚待新突破。一級預防針對T1DM遺傳易感高危人群，阻止環境因素誘發胰島自身免疫。在高危新生兒及兒童膳食喂養方面、腸道菌群及某些感染干預的預防作用值得期待。二級預防針對亞臨床T1DM（1期或2期）患者，延緩或預防進展至顯性糖尿病，CD3單抗干預對此有積極影響［27］。三級預防針對臨床期T1DM患者，尤其是新發患者，盡量保護殘存胰島β細胞功能，預防并發癥的發生發展。胰島素強化治療的DCCT研究顯示出了良好的結果；免疫治療、干細胞治療等試驗也在進行中［28, 29］。
綜上，新版指南努力增補了近年T1DM研究的新成果［30］，重視中國證據、中國經驗，突出實用性、可操作性；旨在提高T1DM的診治管理能力，顯著減少急慢性并發癥，改善患者生活質量，推進健康中國建設。因篇幅所限，新版指南中的T1DM急慢性并發癥防治、伴發疾病、特殊時期的臨床管理等章節內容的解讀后續將另邀請專家撰文分享。
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
參考文獻略
作者投稿及專家審稿請登錄中華糖尿病雜志官方網站：zhtnbzz.yiigle.com
