螞蟻醫(yī)生

本期主題：促進(jìn)尿酸排泄的藥物——苯溴馬隆

吸收：口服后50%被吸收

分布：血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%

代謝：在肝臟轉(zhuǎn)化為6-羥基苯溴馬隆和1-羥基苯溴馬隆。其中前者占75%

半衰期 ：雖然苯溴馬隆的半衰期為3h，但由于6-羥基苯溴馬隆的半衰期長(zhǎng)，而且具有一定的降尿酸作用，使苯溴馬隆的作用時(shí)間延長(zhǎng)，故苯溴馬隆可以一天一次口服用藥

排泄：苯溴馬隆及其代謝產(chǎn)物主要（94%）通過膽道排泄，6%的苯溴馬隆以葡萄苷酸化結(jié)合物經(jīng)過尿道排出，因此不增加腎臟的負(fù)擔(dān)，輕中度腎功能不全者適用

尿酸從腎臟排泄的過程中，經(jīng)歷了2次重吸收和1次分泌：

• 腎近端腎小管刷狀緣側(cè)的尿酸鹽陰離子交換器(URAT1)負(fù)責(zé)尿酸鹽重吸收

• 基底膜側(cè)的OAT1和OAT3攝取尿酸鹽，使尿酸進(jìn)入腎小管細(xì)胞內(nèi)，再通過刷狀緣側(cè)的MRP4，分泌尿酸鹽進(jìn)入管腔，達(dá)到分泌作用

• 苯溴馬隆的主要作用靶點(diǎn)是抑制URAT1，減少尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄

• 苯溴馬隆組治療前尿酸排泄342~608mg/24h（平均474mg），治療后尿酸排泄629~1009mg/24h（平均819mg ），約增加70-84%的尿酸排泄
• 苯溴馬隆治療后，24h尿酸排泄與正常組無差異

長(zhǎng)期使用苯溴馬隆治療期間，腎尿酸清除的增加可引起血漿尿酸平均25%-50%的降低

苯溴馬隆日本說明書的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

共納入1061例痛風(fēng)及高尿酸血癥患者，觀察苯溴馬隆對(duì)腎功能不全患者的降尿酸效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，eGFR≥30ml/min/1.73m2患者，苯溴馬隆的降尿酸效果與腎功能正常者相同

研究方法：臺(tái)灣回顧隊(duì)列研究，痛風(fēng)患者（8047例），別嘌醇單用組（1422例）、苯溴馬隆單用組（4141例）、兩者聯(lián)合組（2484例）

研究結(jié)果：苯溴馬隆單用超過360天后，與0-90天對(duì)比，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少54%（HR 0.46，95%CI, 0.34–0.60，P＜0.001）；苯溴馬隆和別嘌聯(lián)用超過360天后，與0-90天對(duì)比，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少56% （ HR 0.44,95%CI,0.31–0.63),P＜0.001）

結(jié)論：在更高的使用時(shí)間上，苯溴馬隆無論單用或聯(lián)用，均可減少冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

• 降尿酸治療達(dá)標(biāo)并長(zhǎng)期維持，是高尿酸血癥及痛風(fēng)治療之本，已成各國(guó)共識(shí)

• 血尿酸＜6mg/dl，遠(yuǎn)低于尿酸在血中的飽和點(diǎn)。對(duì)于病程長(zhǎng)、慢性期即痛風(fēng)石形成、腎損害的患者，由于體內(nèi)尿酸池?cái)U(kuò)大，為促使尿酸結(jié)晶更快溶解，血尿酸應(yīng)<5mg/dl

• 然而，并非越低越好，2016EULAR 首次提出：不建議長(zhǎng)期控制血尿酸＜3mg/dl，主要是考慮到尿酸具有一定的生理活性，對(duì)維護(hù)人體健康具有一定的作用，值得我們重視

苯溴馬隆的適應(yīng)證和禁忌證

苯溴馬隆的用法用量

苯溴馬隆的不良反應(yīng)：相對(duì)少見

胃腸道反應(yīng)

• 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃腸不適感，如惡心、嘔吐，胃內(nèi)飽脹感和腹瀉等現(xiàn)象

肝功能損害

• 罕見肝損害；發(fā)生機(jī)率<1/10000

其他罕見不良反應(yīng)

• 過敏性結(jié)膜炎和嚴(yán)重的皮疹，但僅發(fā)生于散發(fā)病例中

苯溴馬隆在使用過程中的注意事項(xiàng)

• 初始使用時(shí)，預(yù)防性使用抗炎鎮(zhèn)痛藥物：秋水仙堿0.5mg qd/bid

• 應(yīng)用時(shí)必須堿化尿液，尤其是已有腎功能不全的患者

• 堿化尿液的同時(shí)，大量飲水。一般每日飲水量超過1500~2000ml，以確保每日尿量在2000ml以上

• 注意監(jiān)測(cè)肝腎功能、尿酸水平

為何要堿化尿液？目標(biāo)和方法是什么？

如何看待“腎結(jié)石患者禁用苯溴馬隆？”

苯溴馬隆與其他降尿酸藥物的聯(lián)合使用

什么情況下需要聯(lián)合用藥？

• 使用降尿酸藥物連續(xù)1個(gè)月以上，且每日用量已接近最大量，血尿酸仍未達(dá)標(biāo)

聯(lián)合用藥方案是什么？

• 苯溴馬隆+別嘌醇

• 苯溴馬隆+非布司他

別嘌醇與苯溴馬隆聯(lián)合治伴慢性腎功不全的痛風(fēng)患者療效

總結(jié)

苯溴馬隆為促尿酸排泄藥物，降尿酸效能強(qiáng)，常規(guī)劑量(50mg/d)血尿酸達(dá)標(biāo)率高達(dá)93.7%，被中國(guó)（包括臺(tái)灣）、日本、歐洲等多國(guó)指南推薦用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療

苯溴馬隆在輕中度腎功能不全患者中使用安全，當(dāng)eGFR<20ml·min-1·1.73 m-2，禁用

多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究顯示，苯溴馬隆除降尿酸作用，還具有心血管獲益、改善胰島素抵抗的作用

苯溴馬隆在成人中的起始劑量為25~50mg/d，2~5周后復(fù)測(cè)血尿酸，不達(dá)標(biāo)者繼續(xù)加量，直至達(dá)標(biāo)，最大用量為100mg/d；早餐后服用，1天1次

當(dāng)單用苯溴馬隆仍不能使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)合使用黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇或非布司他

苯溴馬隆不良反應(yīng)相對(duì)較少，使用過程中一定要堿化尿液(維持尿液PH 6.2~6.9)、同時(shí)大量飲水，避免尿酸鹽形成結(jié)晶和結(jié)石。注意定期檢測(cè)肝腎功能