螞蟻醫學圈
作者:陳康
來源：CK醫學科普
9.5 二甲雙胍是治療2型糖尿病的初始首選藥物。A
9.6 二甲雙胍一旦起始應用，只要耐受且無禁忌，應持續使用；其他藥物，包括胰島素，應在二甲雙胍基礎上聯合。A
9.7 長期使用二甲雙胍可能與維生素B12缺乏有關，二甲雙胍治療的患者應考慮定期檢測維生素B12水平，尤其是有貧血或周圍神經病變的患者。B
9.8 如果有證據表明存在持續的分解代謝（體重減輕）、存在高血糖癥狀，或當A1C水平（> 10％[86 mmol/mol]）或血糖水平（≥300mg/dL [16.7 mmol/L]）非常高，應考慮早期應用胰島素。 E
9.9 考慮在新診斷且A1C超過目標值1.5％（12.5 mmol/mol）的2型糖尿病患者中開始雙藥聯合治療（dual therapy）。E
9.10 應采用以患者為中心的方法來指導藥物的選擇。考慮因素包括合并癥（動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性腎病），低血糖風險，對體重的影響、成本、副作用風險和患者偏好。E
9.11 在動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，推薦具有心血管疾病益處的使用鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）或胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動劑（表9.1）作為抗高血糖方案的一部分。
9.12 在動脈粥樣硬化性心臟病且心力衰竭高風險的患者，或伴發心力衰竭的患者，優選鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。 C
9.13 對于2型糖尿病伴慢性腎病患者，可考慮使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑或胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA），以減緩慢性腎病進展、心血管事件或兩者的風險。 C
9.14 在大多數需要注射藥物降血糖的患者，GLP-1RA優于胰島素。B
9.15 2型糖尿病患者未達標的患者不應拖延強化治療。B
9.16 應定期（每3-6個月）對藥物治療方案進行重新評估，并根據需要進行調整，以納入新的患者因素（表9.1）。E
表9-1
（點擊看大圖）
在成人2型糖尿病中選擇降糖治療時要考慮的藥物特性和患者因素：
*有關特定給藥劑量建議，請參閱制造商的處方信息。
?FDA批準用于CVD獲益。
CHF，充血性心力衰竭； CV，心血管; DPP-4，二肽基肽酶4； DKA，糖尿病酮癥酸中毒； DKD，糖尿病腎病； GLP-1 RA，胰高血糖素樣肽1受體激動劑；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；SGLT2，鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2；SQ，皮下；T2DM，2型糖尿病。
美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會共識報告“2018年2型糖尿病高血糖管理”（39）建議以患者為中心的方法，選擇適當的血糖藥物治療方法（圖9.1）。 這包括考慮療效和關鍵患者因素：
1）重要的合并癥，如動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性腎臟疾病（CKD）和心力衰竭（HF）,
2）低血糖風險，
3）對體重的影響，
4 ）副作用，
5）費用，
6）患者偏好（意愿）。
需要在進行任何藥物治時強調改善健康生活方式（參見第5部分“生活方式管理”）的重要性。 有關老年人和2型糖尿病兒童和青少年的具體建議，請參見第12部分和第13部分。
圖9.1 2型糖尿病中的降糖藥物：總體路徑
1. 證實CVD獲益意味著有減少CVD時間的適應癥標簽。GLP-1RA中證據強度利拉魯肽>索馬魯肽>艾塞那肽緩釋。SGLTi的證據恩格列凈>卡格列凈。
2. 意識到SGLT2i在各區域情況不同，以及起始治療和繼續用藥時需要依據eGFR水平個體化。
3. 恩格列凈及卡格列凈均在CVOTs研究中表明可降低HF風險和CKD進展。
4. 德谷胰島素或U100甘精胰島素顯示CVD的安全性。
5. 低劑量有更好的耐受性，但未在CVD影響上有較好的研究。
6. 選擇較新一代的SU有較低的低血糖風險。
7. 德谷胰島素/甘精胰島素 U300 < 甘精胰島素 U100 < NPH胰島素。
8. 索馬魯肽 > 利拉魯肽 > 度拉魯肽 > 艾塞那肽 > 利西那肽。
9. 如無特殊合并癥（如，無確診CVD、低血糖風險低，以及無增加體重及體重相關并發癥的顧慮）。
10. 考慮國家的和地區的藥物花費不同，TZDs在一些國家相對較貴而DPP-4i相對便宜。
圖9.1.1 伴CVD和CKD患者在二甲雙胍和生活方式基礎上的聯合治療選擇
圖9.1.2 不伴CVD和CKD患者在二甲雙胍和生活方式基礎上的聯合治療選擇
有關內容，請參見圖4.1。
ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾病；CKD，慢性腎臟疾病；CV，心血管; CVD，心血管疾病；CVOT，心血管結局試驗；DPP-4i，二肽基肽酶4抑制劑；eGFR，估計腎小球濾過率；GLP-1RA，胰高血糖素樣肽1受體激動劑；HF，心力衰竭；SGLT2i，鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑；SU，磺酰脲類；TZD，噻唑烷二酮。 改編自Davies等人。（39）。
二甲雙胍應在2型糖尿病確診時開始使用，除非有禁忌癥；對于大多數患者而言，起始治療將是此單藥治療聯合生活方式改變。
二甲雙胍有效且安全、價格低廉，可降低心血管事件和死亡的風險（40）。
二甲雙胍有每日2次速釋劑型，或每日一次緩釋劑型。與磺脲類藥物相比，二甲雙胍作為一線治療對A1C、體重和心血管死亡率有益（41）；其他口服藥物作為2型糖尿病的起始治療的系統數據很少。
二甲雙胍的主要副作用是由于腹脹、腹部不適和腹瀉引起的胃腸不耐受。
二甲雙胍通過腎過濾清除，如果循環濃度非常高（例如，由于過量或急性腎衰竭）可與乳酸酸中毒有關。
然而，現在已知這種并發癥的發生非常罕見，并且二甲雙胍可安全地用于eGFR（估計腎小球濾過率）降低的患者；
美國食品和藥物管理局（FDA）修訂了二甲雙胍標簽，以反映其對eGFR≥30mL/min/1.73m2（42）患者的安全性。
最近的一項隨機試驗證實了之前的觀察結果，表明二甲雙胍的使用與維生素B12缺乏和神經病變癥狀的惡化有關（43）。
這也與糖尿病預防計劃成果研究（DPPOS）最近的報告相一致，該報告建議定期檢測維生素B12（44）。
對于禁忌癥或二甲雙胍不耐受的患者，初始治療選擇應基于患者因素；考慮來自圖9.1中所列的其他藥物。
當A1C高于（個體化）血糖目標≥1.5％（12.5 mmol / mol）時（有關選擇適當目標的更多信息，請參見第6部分“血糖目標”），許多患者需要雙藥聯合治療才能達到目標A1C水平（45）。
當高血糖癥嚴重時，尤其是如果存在分解代謝特征（體重減輕、高甘油三酯血癥、酮癥）時，胰島素具有在其他藥物沒有的作用（優勢），并應考慮作為任何組合治療方案的一部分。
當血糖≥300mg/dL（16.7 mmol/L）、或A1C≥10％（86 mmol/mol）或患者出現高血糖癥狀（即多尿或煩渴），即使初診時或治療早期，也要考慮開始胰島素治療（圖9.2）。
隨著糖毒性的解決，通常可以簡化方案和/或改變未口服藥劑。
圖9.2 強化注射治療
有關內容，請參見圖4.1
DSMES，糖尿病自我管理教育和支持; FPG，空腹血糖; FRC，固定比率組合; GLP-1RA，胰高血糖素樣肽1受體激動劑; 最大，最大; PPG，餐后血糖。 改編自Davies等人。
雖然有許多試驗將雙藥治療與單用二甲雙胍進行比較，但很少有人直接作為聯用治療藥物進行比較。
比較有效性薈萃分析表明，初始治療中添加的每一類非胰島素藥物通常可使A1C降低約0.7-1.0％（46）。
如果大約3個月后未達到A1C目標并且患者無ASCVD或CKD，則考慮二甲雙胍聯合優選的六種治療選擇中的任何一種：磺脲類、噻唑烷二酮、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑或基礎胰島素。
選擇添加哪種藥物是基于藥物特異性影響和患者因素（圖9.1和表9.1）。
對于存在ASCVD、HF或CKD的患者，在考慮藥物特異性和患者因素后，選擇聯用（第二種）的最佳選擇是GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑，其具有降低的心血管風險作用（表9.1）。
對于沒有ASCVD或CKD的患者，選擇的與二甲雙胍聯用的（第二種）藥物尚未得到經驗證據的指導。相反，藥物選擇是基于避免副作用，特別是低血糖和體重增加、成本和患者偏好（意愿）（47）。
類似的考慮因素適用于需要第三種藥物達到血糖目標的患者；也很少有基于試驗的證據來指導這種選擇。在所有情況下，需要不斷檢查治療方案的療效、副作用和患者負擔（表9.1）。
在某些情況下，患者需要減少藥物或停藥；常見原因包括無效、無法忍受的副作用、費用或血糖目標的變化（例如，根據合并癥的發生進展或治療目標的變化）。
有關老年人治療考慮因素的完整討論，請參見第12部分“老年人”。
盡管相對于需注射的藥物而言，大多數患者更喜歡口服藥物來治療，但（隨病程進展）最終需要效力更高的注射藥物，特別是在糖尿病病程較長的人群中。
在口服藥物方案的基礎上添加基礎胰島素（人NPH或長效胰島素類似物之一）是一種成熟的方法，對許多患者有效。
此外，在通過口服藥物治療方案未達到血糖目標的患者中，最近的證據支持GLP-1受體激動劑的應用。
在需要進一步降低血糖的患者，比較加用GLP-1受體激動劑和加用胰島素的試驗中，兩種治療的效果相似（48-50）。
然而，與胰島素相比，GLP-1受體激動劑盡管具有較多的胃腸道副作用，但具有較低的低血糖風險和對體重的有益作用。
因此，試驗結果支持GLP-1受體激動劑優選作為需要注射治療用于增加降糖效果的患者（圖9.2）。
然而，高成本和耐受性問題是使用GLP-1受體激動劑的重要障礙。
已經報道了基于臨床效用和血糖效應的新藥的成本效益模型（51）。
表9.2提供了目前批準的非胰島素治療的成本信息。值得注意的是，列出的價格是平均批發價格（average wholesale prices，AWP）（52）和全國平均藥物購置成本（ National Average Drug Acquisition Costs，NADAC）（53），并未考慮影響實際成本的處方銷售中經常涉及的折扣，折扣或其他價格調整主要依賴患者情況。
雖然有其他替代方法來估算藥物價格，但AWP和NADAC是兩種獨立指標可協助比較藥物價格，達到在處方降糖治療時強調成本考慮重要性的主要目標。
表 9.2 美國非胰島素降糖藥
最大批準日劑量每月中位數成本
AWP，平均批發價格；DPP-4，二肽基肽酶4；ER和XL，延長釋放; GLP-1，胰高血糖素樣肽1；IR，速釋；NADAC，全國平均藥物購置成本；SGLT2，鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2。
?計算30天供應量（AWP [44]或NADAC [45]單價×提供最大批準日劑量×30天所需劑量數）; 僅在一種產品和/或價格時單獨列出AWP或NADAC的中位數。
*用于計算AWP和NADAC的中位數（最小值，最大值）; 使用的通用價格，如果有商業價格。
**每周管理一次。
???AWP和NADAC基于120μg每日三次計算。
心血管結局試驗（CVOT）
現在有多項大型隨機對照試驗，報告了用SGLT2抑制劑（恩格列凈，卡格列凈）或GLP-1受體激動劑（利拉魯肽，索馬魯肽）治療的2型糖尿病患者可有統計學意義的顯著降低心血管事件。
在已明確伴ASCVD糖尿病患者中，與安慰劑相比，恩格列凈降低了復合的三點主要心血管事件（MACE，major cardiovascular event）（3-P MACE，關于CVOT的基礎知識可見公眾號內鏈接：內分泌循證醫學史 l 內分泌醫生應牢記的循證證據-T2DM降糖藥物的CVOTs（PART II-降糖CVOTs概述））結局和死亡率（54）。
同樣，在一組受試者中卡格列凈可降低ASCVD患者的MACE的發生率（55）。
在這兩項試驗中，SGLT2抑制劑減少因HF的住院治療的情況（54,55）；這是這些研究的次要終點，需要在特定人群中進行確認。
對于患有ASCVD的2型糖尿病或ASCVD風險增加的患者，增加利拉魯肽可降低了MACE和死亡率（56）；并且有密切聯系的另一個GLP-1受體激動劑索馬魯肽也對高風險受試者的心血管終點具有有利影響（57）。
在這些心血管結局試驗中，恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽和索馬魯肽均對CKD的復合終點（composite indices of CKD）有益（54-57）。
有關這些心血管結局試驗的詳細描述，以及HF如何影響治療選擇的討論，請參見第10部分“心血管疾病和風險管理”和表10.4中的降糖治療和心血管結局。
有關CKD如何影響治療選擇的詳細討論，請參見第11部分“微血管并發癥和足部護理”。正在進行這些藥物類別中其他藥物的大型隨機試驗。
使用恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽和索馬魯肽進行心血管結局試驗（CVOT）的受試者的A1C均≥7％，超過70％的患者在基線時服用二甲雙胍。
此外，治療的獲益在ASCVD風險較低的受試者中不太明顯。
因此，當需要除在二甲雙胍和生活方式管理基礎上聯用其他降糖治療時，將上述這些結果擴展到實踐中對于患有2型糖尿病合并已確診ASCVD的人而言是最合適的。
對于這些患者，應建議加入一種已被證明可減少心血管事件的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑（表9.1.1）。
圖9.1.1 伴CVD和CKD患者在二甲雙胍和生活方式基礎上的聯合治療選擇：
許多2型糖尿病患者最終需要胰島素治療，并從中獲益（圖9.2）。
有關如何安全有效地使用胰島素的重要指導，請參閱上面的胰島素注射技術部分。
應定期和客觀地向患者解釋2型糖尿病的進展性，醫務人員應避免使用胰島素作為威脅或將其描述為個人（治療）失敗或懲罰的標志。
相反，應該強調一旦疾病進展口服藥物無法發揮（降糖）作用時，胰島素維持血糖控制的效用和重要性。教育和讓患者參與胰島素管理是有益的。
基于血糖自我監測的胰島素劑量自我調整的患者指導，可改善2型糖尿病患者啟動胰島素的血糖控制（58）。
關于血糖、飲食，以及避免低血糖和適當治療低血糖的自我監測的綜合教育，對于使用胰島素的任何患者都是至關重要的。
單一基礎胰島素是最方便的初始胰島素治療方案，可以在二甲雙胍和其他口服藥物基礎上聯合。
可以基于體重（例如，每天10u或0.1-0.2u/kg/天）和高血糖程度來估計起始劑量，根據需要在數天至數周內進行個體化調整（滴定劑量）。
基礎胰島素的主要作用是抑制肝臟葡萄糖的產生，目標是在夜間和兩餐之間維持正常血糖（59,60）。
可以使用人NPH胰島素或使用長效胰島素類似物來控制空腹血糖。在臨床試驗中，與NPH胰島素相比，長效基礎類似物（U-100甘精胰島素或地特胰島素）已被證明可降低癥狀性和夜間低血糖的風險（61-66），盡管這些優點通常叫輕微并且不能持續（ 67）。
當與口服藥物聯合使用時，與U-100甘精胰島素相比，U-300甘精胰島素或德谷胰島素可降低低血糖風險（68-74）。
盡管有證據表明在臨床試驗環境中使用較新的長效基礎胰島素類似物可降低低血糖，但實際（臨床中）與NPH胰島素相比，它們可能不會影響低血糖的發生（75）。
在過去十年中，胰島素的成本一直在穩步上升，并且是其他醫療支出的幾倍（76）。
這種費用給患者帶來了沉重的負擔，因為胰島素已經成為糖尿病患者日益增長的“自費”成本，直接的患者費用導致治療依從性差（76）。
因此，考慮成本是有效管理的重要組成部分。對于許多2型糖尿病患者（例如，A1C目標寬松、低血糖發生率低、胰島素抵抗顯著，以及成本問題較嚴重的患者），人胰島素（NPH和常規）可能是適當的治療選擇，臨床醫生應該熟悉它的使用（77）。
表9.3提供了美國目前可用的胰島素和胰島素組合產品的AWP（52）和NADAC（53）信息（每1,000單位成本），如表9.2所示，列出的AWP和NADAC價格不包括折扣，折扣或其他價格調整可能會影響患者的實際成本。
例如，人類常規胰島素，NPH和70/30 NPH/常規產品的購買價格遠低于表9.3中所選藥房的AWP和NADAC價格。
表9.3 美國胰島素產品的中位數成本
每1,000u指定劑型/產品的AWP/NADAC計算
AWP，平均批發價格; GLP-1，胰高血糖素樣肽1; NADAC，全國平均藥物購置成本。
* AWP或NADAC按表9.2計算; 僅在一種產品和/或價格時單獨列出的中位數。
除了基礎胰島素之外，2型糖尿病患者可能在餐前需要胰島素。
進餐時胰島素的推薦起始劑量為每餐4u或10％的基礎劑量。基于家庭血糖監測或A1C進行調整。
隨著餐時胰島素劑量的顯著增加，特別是晚餐，應考慮降低基礎胰島素劑量。
在2型糖尿病患者中比較速效胰島素類似物與人類常規胰島素的試驗的Meta分析，尚未報道A1C或低血糖的重要差異（78,79）。
預混胰島素產品含有基礎和餐時成分，可通過一次注射覆蓋基礎和餐時需求。
NPH/普通預混制劑由70％NPH胰島素和30％常規胰島素組成。預混胰島素產品的使用具有其優點和缺點，如下面在組合注射療法中所討論的。
目前有幾種濃縮的胰島素制劑。根據定義，U-500常規胰島素濃度時U-100常規胰島素的5倍。
常規U-500具有獨特的藥代動力學，具有延遲起效和更長的作用持續時間，特征更像中效胰島素。
U-300甘精胰島素和U-200德谷胰島素分別濃度為其U-100制劑的三倍和兩倍，并允許每體積使用更高劑量的基礎胰島素。
U-300甘精胰島素比U-100甘精胰島素具有更長的作用持續時間，但每單位給藥的療效略低（80,81）。
FDA還批準了速效胰島素賴脯胰島素U-200（200u/ mL）的濃縮配方。這些濃縮制劑對于患者注射可能更方便和舒適，并且可以改善需要大劑量胰島素的胰島素抵抗患者的依從性。雖然U-500常規胰島素可用于預填充筆和小瓶（專用注射器于2016年7月獲得FDA批準），但其他濃縮胰島素僅適用于預填充筆，以最大限度地降低劑量錯誤的風險。
吸入式胰島素可用于餐時使用，劑量范圍有限；對1型糖尿病患者的研究表明有著快速的藥代動力學（20）。
一項初步研究發現，與可注射速效胰島素相比，根據餐后血糖水平補充劑量的吸入式胰島素可以改善血糖管理，且無額外的低血糖或體重增加，但尚缺乏更大規模的研究來確認（82） 。
吸入胰島素禁用于慢性肺病患者，如哮喘和慢性阻塞性肺病，不建議吸煙或最近戒煙的患者使用。所有患者都需要進行肺活量測定（FEV1）測試，以在開始吸入胰島素治療之前和之后識別潛在的肺部疾病。
如果已將基礎胰島素調整至可接受的空腹血糖水平（或劑量>0.5u/kg/天）且A1C仍高于目標值，則考慮推進聯合注射治療（圖9.2）。
該方法可以在基礎胰島素或胰島素多次注射的基礎上聯合GLP-1受體激動劑。
與強化胰島素治療方案相比，基礎胰島素和GLP-1受體激動劑的組合具有有效的降糖作用，以及較少的體重增加和低血糖（83-85）。
可以使用含有基礎胰島素加GLP-1受體激動劑的兩種不同的每日固定雙重組合產品：甘精胰島素加利西那肽，和德谷胰島素加利拉魯肽。
胰島素治療的強化可以通過向基礎胰島素加用餐時胰島素來完成。
從當天主餐（最大餐）的單一餐時胰島素開始是簡單而有效的，并且如果需要，可以將其推進到具有多餐餐時胰島素方案中（86）。
或者，在使用基礎胰島素的患者中，如想覆蓋餐后血糖控制，可以將方案轉化為兩針或三針預混胰島素。每種方法都有優點和缺點。
例如，基礎/餐時方案為不規律進餐的患者提供了更大的靈活性。另一方面，兩針預混胰島素是全天覆蓋胰島素控制的簡便方法。
此外，人胰島素，單獨或作為預混的NPH /常規（70/30）制劑，是胰島素類似物的較低成本替代品。圖9.2概述了這些選擇，以及如需進一步強化以實現血糖目標時的建議。
當開始聯合注射治療時，應維持二甲雙胍治療，同時通常停用磺脲類和DPP-4抑制劑。
對于血糖控制不佳的患者，特別是那些需要大劑量胰島素的患者，輔助使用噻唑烷二酮或SGLT2抑制劑可能有助于改善控制，并減少所需胰島素的量，但應考慮潛在的副作用。
一旦開始基礎/餐時胰島素治療方案，劑量調整（滴定）是重要的，基于血糖水平和對每種制劑的藥效學特征的理解（模式控制），在餐時和基礎胰島素中進行調整。
隨著2型糖尿病患者年齡的增長，由于自我管理能力的下降，可能有必要簡化復雜的胰島素治療方案（參見第12部分“老年人”）。
