2019-06
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
I.
引言
本指南的目的是指導醫藥公司進行臨床階段治療代償期肝硬化NASH的藥物開發。
本指南闡述了FDA關于代償期肝硬化NASH藥物開發項目的重要組成部分的最新建議。本指南側重于III期臨床試驗的登記標準、試驗設計、療效終點和安全性考慮。本指南還明確了一些認知方面的差別，這些差別體現出了該適應癥藥物開發的重要挑戰。
本指南不適用治療非代償期肝硬化NASH藥物的臨床開發，也不適用于非肝硬化NASH的臨床治療或NASH藥物的早期開發階段，例如動物模型應用和潛在肝毒性的監測方法。上述問題請參照FDA于2018年12月發布的非肝硬化性NASH的肝纖維化藥物開發指南草案（https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/default.htm）。
通常FDA的指導性文件不屬于法規的強制執行要求。指南僅闡述了FDA對于某一主題的最新看法，除非引用了具體的法規或法定要求，否則應僅將其視為建議。指南中所使用的“應該”一詞表明建議或推薦，但不是必需的。
II.
背景介紹
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）具有多種不同的組織學特征，患者可能僅發生簡單的肝臟脂肪浸潤，也可能伴有纖維化和肝硬化的慢性肝炎。肝硬化大致分為代償期和失代償期兩類。
代償期NASH肝硬化患者盡管可能沒有明顯的臨床癥狀，但其組織病理學表現較明顯，例如肝臟出現明顯的瘢痕，同時肝細胞聚集呈結節狀，外周具有致密的胞外基質。而門靜脈高壓及肝功能受損引發的并發癥會導致代償期NASH肝硬化逐漸發展為失代償期肝硬化。
代償期NASH肝硬化的治療目標是阻止或減緩纖維化進程，預防肝臟失代償發生，減少肝移植需求，提高生存率。目前還沒有治療代償期NASH肝硬化藥物被FDA獲批。
III.
III期臨床試驗的注意事項
A. 患者人群/登記標準（患者招募原則）
醫藥公司在進行治療代償性NASH肝硬化藥物的III期臨床試驗患者招募時應注意以下幾點：
1.嚴格招募由NASH引起的肝硬化患者，而非其他病因引發的肝硬化患者。患者應通過NASH組織學診斷進行確診，同時排除慢性肝病患者如酒精性肝病、病毒性肝炎、原發性膽汁性膽道炎、原發性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、威爾遜氏病、血色素沉著癥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥、HIV等。
2.用于代償期肝硬化的診斷方案應明確具備以下幾條標準：
1) 肝硬化的診斷可依據NASH臨床研究網絡評分系統（NASH-CRN 4分）組織學鑒定；也可向FDA提出探討其它組織學標準的建議；
2) 由于肝硬化的組織學標準尚未建立，研究人員可提供具有科學依據的非組織學診斷標準。FDA鼓勵開發生化指標或非侵入性的生物標志物鑒定方法替代肝臟活檢。
3.診斷方案應明確排除失代償期肝硬化患者的標準，包括但不限于以下幾點：
1) 門靜脈高壓診斷，如血小板計數低、食管靜脈曲張、腹水、肝性腦病史、脾腫大等；
2) 膽紅素升高；
3) 凝血酶原時間高于國際標準化比值或延長。
4.從篩選開始至入組前發展為失代償期的患者應不被納入隨機分組。
5.可招募直接膽紅素在正常參考范圍內、具有吉爾伯特綜合征病史的患者。
6.II型糖尿病患者若在入組前通過至少三個月穩定劑量的抗糖尿病藥物得到充分控制，可被招募入組。
7.部分代償期NASH肝硬化患者曾經使用維生素E或吡格列酮進行治療，這些患者應在臨床試驗開始前停止服藥，或在入組前6個月保持穩定劑量并在臨床試驗期間維持該劑量不變。
8.NASH可能會伴隨丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）等肝酶升高，當ALT或AST超出正常上限（ULN）的5倍時，則可能會伴有酒精性肝病、自身免疫性肝炎等肝病的發生，因此不應招募這類患者。同樣，膽紅素水平不應超過正常上限，堿性磷酸酶水平應低于ULN的1.5倍。
9.招募時應排除以下患者：
1) 被列為親屬活體供者或原位肝移植患者；
2) 終末期肝病評分（MELD）高于12分的患者；
3) 有肝癌（HCC）病史或治療史的患者。
B. 臨床試驗設計/療效終點
開展治療代償期NASH肝硬化藥物臨床試驗的醫藥公司應參考以下試驗設計和療效終點：
1. 治療代償期NASH肝硬化的藥物應通過隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗進行療效評估。可在III期試驗啟動前與FDA商討患者分類的條件，如T2DM、維生素E、吡格列酮等因素。
2.應評估試驗藥物相對于安慰劑在復合終點的療效，研究周期從隨機分組試驗開始到以下任一癥狀發生為止：
1) 腹水并發癥，包括自發性細菌性腹膜炎、抗利尿性腹水（難治性腹水）、肝胸腔積液等；
2) 靜脈曲張出血；
3) 肝性腦病；
4) MELD評分≥15（接近肝移植要求）；
5) 肝移植；
6) 任何原因造成的死亡。
3.FDA強烈推薦上述臨床試驗結果能夠支持上市申報。醫藥公司可以提供新的纖維化組織學診斷方法及相關證明材料，但目前肝硬化的組織學變化與臨床癥狀之間的關系尚未明確，也未實現如纖維化F4階段肝硬化的逆轉。由于目前沒有足夠的證據表明組織學診斷方法可以作為合理預測臨床效果替代終點以支持加速審批，通常情況下，FDA希望依據傳統的審批途徑評估治療代償期NASH肝硬化的藥物。
C. 安全性考慮
評估藥物對慢性肝病患者的潛在肝毒性具有一定的挑戰性。FDA鼓勵醫藥公司開發可監測患者肝功能異常的新技術或算法，其中包括針對不同患者的停藥標準以及臨時性或永久性的臨床試驗停藥規則。臨床試驗設計中應詳細闡述監測肝功能的方法。醫藥公司應設立專家委員會，對試驗病例是否符合藥物性肝損傷進行裁決。鑒于越來越多的證據表明NAFLD與心血管疾病有關，臨床試驗期間還應充分監測心血管方面的安全性。
附：英文版原文
相關鏈接：
關于博濟醫藥創新藥研發服務中心：
提供創新藥一體化服務
創新藥研發服務中心是博濟醫藥新成立的臨床前創新藥研發服務部門，由藥化、藥代、藥理藥效和中美雙報等領域專家團隊組成，中心具有豐富的創新藥研發成功經驗。致力于為國內外客戶提供創新藥一體化服務。
