肥胖是世界衛生組織確定的十大慢性疾病之一，全世界有近40%的人超重，13%的人肥胖。肥胖者更有可能患上糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟病等。在中國，超重和肥胖人群已逾3億人。
FTO基因，肥胖基因，是指基因所編碼蛋白質是一種食欲與能量平衡調節途徑的組成部分，而這種途徑的失衡直接或者間接導致體脂肪的積累和體重增加。
與肥胖的最強烈的基因關聯是一個叫做FTO的基因中的一組基因變異。超過40%的人擁有這些變體的一個拷貝，16%的人擁有兩個拷貝，直接導致肥胖的風險增加了70%。盡管它們具有顯著的影響，但這些常見變異導致肥胖的機制仍不清楚。
2021年6月4日，芝加哥大學研究人員在國際頂級期刊" Science "上發表了一篇題為"Extensive pleiotropism and allelic heterogeneity mediate metabolic effects of IRX3 and IRX5"的研究論文，該研究描述了一組基因變異會影響肥胖相關基因在大腦和脂肪組織中的表達。
研究發現，改變肥胖相關基因的表達，能產生行為上的變化。缺乏其中一條基因的小鼠，降低了對甜食的興趣。肥胖相關基因的表達變化與代謝和行為變化相關，表明這些變異產生的組合效應增加了肥胖的風險。研究人員希望這一結果將有助于更好地理解導致一些人更易患肥胖癥的機制。
研究人員首先發現FTO基因內的遺傳變異與另外兩個基因IRX3和IRX5發生了物理上的相互作用，表明這兩條基因可能與肥胖有關。
然后，研究人員設計敲除了小鼠的IRX3和IRX5基因，發現這些小鼠更瘦，這證明它們的確和肥胖有關。
碼上關注
早先，有一些科學家認為FTO變異可能影響脂肪組織或下丘腦，所以，研究小組想了解會不會是通過IRX3和IRX5這兩條基因起的作用。
研究人員們使用FTO基因里缺乏肥胖相關區域的小鼠模型，觀察了IRX3和IRX5基因在小鼠不同組織里的表達情況。
研究人員發現，IRX3和IRX5在脂肪組織和下丘腦中的表達均降低。有趣的是，這種表達量的變化只出現在胚胎發育階段，而在成年組織中沒有。在培養的人下丘腦神經元的實驗中也看到了類似的結果。這表明肥胖可能是“天生的”。
FTO變異在大腦和脂肪中的表達
為了了解這些基因在下丘腦中的作用，研究人員使用了敲除IRX3的小鼠，并調查了這些小鼠是否有不同的進食行為。
研究人員驚奇的發現，缺乏LRX3的小鼠，對甜食的興趣降低了。
那么，這個基因在人類身上也是如此嗎？研究人員利用了基因檢測服務機構"23 and Me"的數據發現，肥胖相關的FTO變異也是人類甜食偏好的一個有力預測因子。這表明該基因除了控制代謝以外，也會影響到行為功能。
研究人員表明，FTO基因組區域實際上包含多個獨立的變體，這些變體都是一起遺傳的，它們各自影響脂肪組織和下丘腦中IRX3和IRX5的表達，導致新陳代謝和食物偏好的差異。從本質上講，成人肥胖是在發育早期建立的多種組合效應的表現。
作者說，這些基因在下丘腦外的表達比在下丘腦內的表達更高，下一步，研究人員將繼續研究IRX3和IRX5在大腦中的作用。
論文鏈接：
DOI: 10.1126/science.abf1008
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