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阿爾茨海默病(AD)是最常見的，不可逆和進行性形式的癡呆癥。《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有1名癡呆病患者產生。預計到2050年，全球將有1.52億癡呆患者，其中約60%-70%為阿爾茨海默病(AD)患者。

阿爾茨海默病在 20 世紀后期因大腦功能和記憶力的緩慢惡化而被廣泛稱為“漫長的告別”。在 100 多年前，科學家阿洛伊斯·阿爾茨海默 (Alois Alzheimer) 首次在阿爾茨海默病患者的大腦中發現了斑塊。從那以后，阿爾茨海默氏病（AD）的特征性標志之一便是大腦中淀粉樣β斑塊的積聚。

來源：medlineplus

但是近年來，科學家發現了一個有趣的現象：一些具有正常認知能力的老年人在影像學檢查時, 也發現他們的大腦中有很多淀粉樣蛋白 β 斑塊和纏結。科學家們對這現象感覺很好奇，為什么有些人大腦中有淀粉樣蛋白但是認知能力仍然正常，而其他人卻經歷認知能力下降呢？

為了解釋這背后的原因，馬薩諸塞州綜合醫院 (MGH) 和哈佛大腦老化研究 (HABS) 的科學家招募了 298 名男性和女性，他們的年齡在 50 到 90 歲之間。所有參與者都采集了血液樣本并接受了正電子發射斷層掃描 (PET) 腦成像掃描。

研究員篩選了每個參與者的血液中的九種細胞因子，看看這些細胞因子是否與認知能力下降和大腦變化的速度有關。該研究于 2021年 6月23號發表在Alzheimer's & Dementia 雜志上。

研究結果發現，大腦中β淀粉樣蛋白含量高但促炎細胞因子白細胞介素12（IL-12）水平高的人幾乎沒有認知能力下降。然而，如果 IL-12 值較低，淀粉樣蛋白水平升高的男性和女性的認知能力下降得更多，與此同時，高水平的 IL-12 也與較少的 tau 纏結有關。

此外，除了促炎細胞因子白細胞介素12與認知能力下降較慢有關，促炎細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）也可延緩認知能力下降。無論大腦中是否有淀粉樣蛋白沉積，IFN-γ水平升高都與認知能力下降較慢有關。

那為什么在大腦中有淀粉樣斑塊的情況下，高水平的白細胞介素12與干擾素-γ（IFN-γ）會阻止認知能力下降呢？IL-12 和 IFN-γ 又是如何防止認知能力下降呢？

巧的是，7月13號發表在《自然》（Nature）上的一篇研究解答了這兩個問題。該研究發現，一部分星形膠質細胞試圖通過釋放一種叫做白細胞介素 3 (IL-3) 的分子將殺傷性小膠質細胞轉化為不再消滅神經元而是專注于清除淀粉樣蛋白 β 沉積物和Tau 纏結，從而預防阿爾茨海默病。

在大腦中，小膠質細胞和星狀膠質細胞是大腦的管家，負責清除清除神經碎片，包括斑塊和纏結。當神經元開始大量死亡時，小膠質細胞和星狀膠質細胞會被激活引起神經炎癥。在病理狀態下，激活的小膠質細胞是腦組織炎癥狀態的統帥，會過度吞噬神經元的樹突棘，使神經元大量死亡——患者認知能力衰退的主要原因。

在阿爾茨海默病的情況下，淀粉樣蛋白 β 沉積物和 Tau 纏結引起的神經元細胞死亡激活了小膠質細胞和星狀膠質細胞，引起了神經炎癥反應，隨著神經炎癥的發生，神經元死亡的數量至少是由斑塊和纏結引起的死亡數量的 10 倍。

而Nature 上的這項新研究表明，一部分星形膠質細胞通過釋放白細胞介素 3 (IL-3) 的分子使殺傷性小膠質細胞轉化為不再消滅神經元，而是專注于清除淀粉樣蛋白 β 沉積物和Tau 纏結。

在該研究中，星形膠質細胞組成性地產生 IL-3，它引發小膠質細胞的轉錄、形態和功能編程，賦予它們急性免疫反應程序以及聚集和清除 Aβ 和 Tau 聚集體的能力。這些變化限制了 AD 病理和認知能力下降。研究員將 IL-3 確定為星形膠質細胞 - 小膠質細胞串擾的關鍵介質和 AD 治療干預的節點。

接下來，研究員進一步在小鼠模型中驗證了 IL-3的作用，在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人員們發現小鼠產生了更大的淀粉樣蛋白沉積，相比于對照組，記憶力也更差。

當往動物模型的大腦中注射IL-3之后，結果發現小膠質細胞開始聚集在淀粉樣蛋白沉積附近進行清掃，淀粉樣蛋白沉積減少，動物的記憶力也有所改善。

綜上，上述兩項結果表明，由于IL-3不僅有助于遏制了神經炎癥，而且也可誘使小膠質細胞掃清Aβ 和 Tau 聚集體，IL-3 信號可能提供一個新的治療機會來對抗神經系統疾病，比如提高大腦中IL-3 的水平。同時，IL-12 和 IFN-γ 有朝一日或可以與其他生物標志物一起測量，以預測認知正常人未來的大腦健康。

參考文獻：

1.Hyun‐Sik Yang et al, Plasma IL‐12/IFN‐γ axis predicts cognitive trajectories in cognitively unimpaired older adults, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI: 10.1002/alz.12399

2.Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease, Nature (2021).

撰文 | Jessica

編輯 | Jessica

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