要點
·IL4/IL13誘導的巨噬細胞產生M2外泌體，可以改善胰島素抵抗；
·miRNAs執行了M2外泌體的具體功能；
·miR-690是M2外泌體內的胰島素增敏miRNA；
·miR-690-Nadk軸可調節炎癥和胰島素信號。
胰島素抵抗是2型糖尿病和肥胖癥的主要病生缺陷，而抗炎的M2型巨噬細胞對于維持胰島素敏感性和葡萄糖穩態中起到非常關鍵的作用。美國加州大學圣迭戈分校Jerrold M. Olefsky團隊發現，miR-690是一種M2型巨噬細胞外泌體來源的miRNA，可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性。相關成果于2021年1月14日在線發表在Cell Metabolish（IF：21.567）雜志上。
前期研究表明，M2型巨噬細胞能分泌含有能提高胰島素敏感性的miRNA的胞外產物——外泌體。M2外泌體可降低高脂飲食8周后的葡萄糖和胰島素耐受性，減輕肥胖誘導的胰島素抵抗。在體外實驗中，M2外泌體治療也使脂肪細胞、肌細胞和肝細胞中AKT磷酸化增加，體現了外泌體的胰島素增敏作用。隨后，Jerrold M. Olefsky團隊證實，外泌體的胰島素增敏作用僅通過miR-690發揮作用的。在M2型骨髓基質細胞中表達較多的miR-690，而在M2外泌體治療4周的高脂飲食喂養的肥胖小鼠的代謝組織中miR-690豐度更高。與肥胖對照組相比，體內存在miR-690 mimics的小鼠其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中，胰島素刺激的AKT磷酸化水平更高，表明miR-690可促進胰島素信號傳導。miR-690起到了胰島素增敏miRNA的功能。圖1 miR-690改善肥胖誘導的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗
Jerrold M. Olefsky團隊通過基因測序和基因功能注釋以進一步了解miR-690的調節作用，確定了過表達miR-690可上調JAK/STAT和胰島素信號通路，抑制谷胱甘肽代謝等通路。采用靶基因預測算法TargetScan Mouse 7.2鑒定出miR-690的靶基因Nadk。Nadk是編碼NAD+激酶的基因，敲除Nadk可導致胰島素信號的更大激活，磷酸化AKT的水平更高；與單獨用siRNA-Nadk或miR-690外泌體處理的細胞相比，聯合用siRNA-Nadk和miR-690外泌體處理的細胞并沒有進一步改善胰島素效果，這些結果均表明，miR-690-Nadk軸在調節細胞胰島素信號中起作用。圖2 miR-690-Nadk軸在介導細胞胰島素反應中起作用
綜上所述，研究人員發現M2型骨髓源巨噬細胞（BMDM）可分泌含miRNA的外泌體。當給予肥胖小鼠這類外泌體時，可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。miR-690在M2 BMDM外泌體中高度表達，在體內和體外均起到胰島素增敏劑的作用。Nadk是miR-690的靶標mRNA，并且Nadk在調節巨噬細胞炎癥和胰島素信號傳導中起作用。這些數據都表明miR-690可能是一種治療代謝性疾病的新型胰島素增敏分子。摘自：Wei Ying, Hong Gao, Felipe Castellani Gomes DosReis, et al. MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improvesinsulin sensitivity in obese mice[J]. Cell Metab, 2021 Jan 7; S1550-4131(20)30717-8.
