編者按
糖尿病是慢性腎臟病（CKD）發生發展的重要危險因素，兩者共病可顯著增加心血管事件風險，給降糖治療帶來更大挑戰。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]中明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應盡早開始包括降糖治療在內的綜合治療。同時，《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識》[2]指出：口服降糖藥的選藥原則應基于藥物藥代動力學特征和患者腎功能水平綜合判斷，兼顧降糖療效與腎臟安全性。非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈具有獨特的藥代動力學特點，可確保高度腎臟安全性，在CKD全程應用中獨具優勢，可作為2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者理想的降糖藥物選擇。
糖尿病與CKD：密切相關
糖尿病合并CKD的患病率高
我國糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬[3]，其中T2DM患者占90%以上。近年來，CKD已成為繼心腦血管病、腫瘤、糖尿病之后又一個威脅人類健康的重要疾病。發表在2012年Lancet雜志上的一項在中國首次進行的大型CKD流行病學調查顯示，我國成年人群中CKD患病率高達10.8%[4]。糖尿病與CKD共病情況也非常普遍。我國調查數據顯示，上海市區年齡30歲以上的T2DM患者合并CKD的比例高達64%[5]。《2014版糖尿病腎病防治專家共識》[6]數據顯示，2009~2012年我國T2DM腎病患病率在社區患者中為30%~50%，在住院患者中為40%左右。目前，無論是在內分泌科還是腎內科，糖尿病合并CKD均已成為常見的臨床挑戰。
T2DM是CKD發生發展的重要原因
糖尿病是CKD的重要危險因素之一，也是導致全球CKD流行的主要病因。糖尿病患者CKD發生風險較非糖尿病患者增加2.6倍[7]。究其機制，首先，糖尿病本身即可引起腎損害，隨T2DM病程進展而加劇，特別是在T2DM病程長及血糖控制不佳的患者中。T2DM引起的CKD雖然起病隱匿，但中晚期發展迅速。一旦出現大量蛋白尿后，進展至終末期腎病（ESRD）的速度大約為其他腎臟病變的14倍[8]。其次，T2DM常為代謝綜合征的一部分，而代謝綜合征中的其他病理狀態如高血壓、血脂紊亂、高尿酸及肥胖均可引起腎損害，導致非糖尿病原因的CKD或（和）加重糖尿病引起的CKD。
加強糖尿病合并CKD的全程管理
糖尿病患者需動態監測腎功能
隨腎小球濾過率（GFR）不斷下降，CKD患者不良事件風險逐漸增加。Peralta等對27998例CKD患者進行長期隨訪，結果顯示，CKD2、3、4期患者死亡率依次為19.5%、24.3%和45.7%[9]。因此，國內外指南均建議應對糖尿病腎病進行早篩查、早診斷，動態監測T2DM患者的腎功能。KDOQI指南[10]提出，當出現以下情況時即應開始監測患者腎功能：（1）1型糖尿病診斷5年以上；（2）2型糖尿病確診后。由于個體尿白蛋白排泄率變異系數大約為40%，故多次重復檢測出陽性結果對于診斷很重要。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]建議根據CKD分期進行不同頻率的GFR監測（圖1）。
早期CKD患者：積極降糖，延緩甚至逆轉腎損害
持續高血糖在糖尿病腎病早期發病中起重要作用。血糖控制欠佳（HbA1c水平升高）是T2DM患者腎功能迅速下降（eGFR每年持續下降>5ml/min·1.73m2）的危險因素[11]。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》中[1]明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應盡早開始包括降糖在內的綜合治療，其中控糖最為重要，有助于延緩甚至逆轉腎病。Kumamoto研究[12]顯示，嚴格控制血糖可使T2DM患者腎病惡化風險降低70%。UKPDS研究[13]證實，嚴格血糖控制可減少T2DM患者蛋白尿34%。Steno-2研究顯示，對T2DM合并早期CKD患者進行包括強化降糖在內的綜合干預，可顯著延緩CKD進展，糖尿病腎病（大量蛋白尿）和ESRD的發生率較常規治療組下降46%（P=0.004）和83%（P=0.04）[14]。由此可見，對于糖尿病合并CKD患者早期有效降糖至關重要。
中晚期CKD患者：兼顧控糖效果與腎臟安全性
對于T2DM合并中晚期CKD的患者，GFR已經下降（<60ml/min·1.73m2），大多數口服降糖藥的藥代動力學會發生改變，容易出現藥物蓄積，從而顯著增加低血糖風險。而低血糖會進一步增加腎臟損害，加重腎功能不全。因此，對于中晚期CKD患者的降糖治療在確保療效的同時，應兼顧腎臟安全性。口服降糖藥的選擇應基于藥物的藥代動力學特征及患者腎功能水平綜合判斷。遵循指南用藥有助于降低低血糖風險，并提高血糖達標率，以實現安全控糖。
瑞格列奈在T2DM合并CKD患者中可全程安全使用
瑞格列奈降糖療效顯著
對于早期CKD患者，高效降糖是延緩腎病進展的重要手段。大量循證醫學證據表明，非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈控糖效果顯著。研究證實，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[17,18]。在我國新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單獨或與二甲雙胍聯合使用16周分別可使HbA1c較基線降低4.05%和4.51%，達標率（HbA1c<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖發生率低[19]。綜上，瑞格列奈是T2DM合并早期CKD患者的合理降糖選擇。
瑞格列奈腎臟安全性高
對于中晚期CKD患者，腎臟安全性成為選擇口服降糖藥的重要考慮因素，瑞格列奈獨特的藥代動力學使其優勢突顯。瑞格列奈主要由肝臟代謝、膽汁排泄，經腎臟代謝比例少，僅不足8%，且代謝產物無降糖活性，其血藥濃度基本不受腎功能影響。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7天后，不同程度CKD患者的血藥濃度與服藥1天相比沒有明顯差異，提示瑞格列奈在CKD患者體內無蓄積[20]。
瑞格列奈治療期間低血糖發生率低，且與腎功能損傷程度無關。一項多中心開放性研究[21]探討了瑞格列奈在伴或不伴腎功能不全T2DM患者中的療效和安全性，研究共納入281例受試者，在為期6周的導入期（使用原口服藥）后接受4周瑞格列奈劑量調整期和3個月瑞格列奈維持治療期。結果提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發生率均低于2%。
國內外指南/共識一致推薦瑞格列奈用于CKD全程
2007年美國腎臟協會指南指出，無論在CKD3期、4期、腎移植患者還是透析患者，瑞格列奈均無需調整劑量[22]。2012年瑞士內分泌及糖尿病學會指南[23]和2013年加拿大糖尿病學會指南[24]均推薦瑞格列奈用于CKD1~5期患者。《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2013）》[2]建議瑞格列奈可在CKD全程使用，且無需調整劑量（圖2）。由此可見，瑞格列奈是目前國內外指南/共識一致推薦可用于CKD全程且無需調整劑量的口服降糖藥。
結語
糖尿病是CKD發生發展的重要危險因素，兩者共病可顯著增加不良事件風險，給降糖治療帶來更大挑戰。對于這類患者，應盡早開始包括降糖治療在內的綜合治療，口服降糖藥的選擇應高度重視腎臟安全性。瑞格列奈降糖療效顯著，腎臟安全性高，可在糖尿病合并CKD患者中全程安全使用，是2型糖尿病合并CKD患者口服降糖藥的理想選擇。
