文 | 布拉德皮蛋
有業(yè)內(nèi)人士將人體微生物組學(xué)稱為精準(zhǔn)醫(yī)療的下一個(gè)浪潮。至少在2016年，這句話一點(diǎn)也不夸張。
2016年5月13日，美國白宮科學(xué)和技術(shù)政策辦公室（OSTP）與聯(lián)邦機(jī)構(gòu)、私營基金管理機(jī)構(gòu)一同宣布啟動(dòng)“國家微生物組計(jì)劃”（National Microbiome Initiative，簡稱NMI），這是奧巴馬政府繼腦科學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、抗癌“登月”之后推出的又一個(gè)重大國家科研計(jì)劃。
而事實(shí)上也正如同之前的幾個(gè)計(jì)劃，美國宣布啟動(dòng)國家微生物組計(jì)劃的消息一經(jīng)發(fā)布，便一石激起千層浪，人體微生物組學(xué)也立即成為了精準(zhǔn)醫(yī)療的又一個(gè)熱門關(guān)鍵詞。
“聰明”的資本自然也不會錯(cuò)過布局新一輪變革的機(jī)會。僅在國內(nèi)，2016年便先后有銳翌生物、弘睿康等多家公司宣布獲得千萬級融資。而在基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用都走得更快的美國，數(shù)量眾多的微生物組學(xué)領(lǐng)域的公司獲得融資，成立于2010年的Seres Therapeutics甚至在今年6月份成功IPO。此外，包括雀巢、輝瑞、羅氏等大公司也在微生物組學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行積極的探索和布局。而目前這些公司研究的重點(diǎn)無疑都集中在了腸道菌群這一人體微生物組中分量最重的部分。
而在10月27日美國克利夫蘭診（Cleveland Clinic）公布的“2017年10大醫(yī)療科技創(chuàng)新”榜單中，“利用微生物組預(yù)防、診斷和治療疾病”位列第一。人們對微生物組學(xué)在醫(yī)療領(lǐng)域中應(yīng)用的期待也可見一斑。
但也需要注意的是，基礎(chǔ)研究仍待進(jìn)一步深入，新技術(shù)有待進(jìn)一步完善，在產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用尚未成熟的情況下，行業(yè)已逐漸有成紅海之勢，這些都是人體微生物組學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者和投資人需要注意的問題。
近日，貝殼社獨(dú)家專訪了人體微生物組學(xué)專家，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)特聘教授、美國微生物科學(xué)院院士趙立平教授。力圖了解人體微生物組學(xué)，尤其是腸道菌群研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用前沿的現(xiàn)狀。
中國健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新平臺將于2016年12月10日舉行中國健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新峰會暨第二屆“奇璞獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)典禮，展示和表彰中國健康產(chǎn)業(yè)的“奇璞”— 深具社會和經(jīng)濟(jì)意義的創(chuàng)新項(xiàng)目。這是我國健康領(lǐng)域的又一次重要盛會，創(chuàng)新者、專家學(xué)者、行業(yè)領(lǐng)袖、政府官員、社會組織領(lǐng)袖和媒體人將聚集一堂，交流探討健康行業(yè)的創(chuàng)新模式和發(fā)展前景。作為我國人體微生物領(lǐng)域領(lǐng)先的研究者，趙立平教授屆時(shí)也將出席，并發(fā)表題為《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新前沿：人體微生物組》的演講。
趙立平教授
貝殼社：關(guān)于人體微生物，尤其是腸道菌群與人體健康，目前科學(xué)界是否已經(jīng)能夠建立這兩者之間明確的因果關(guān)系？
趙立平：人體微生物組包括和人體共生的所有微生物，其中腸道菌群是人體微生物最重要的組成部分。目前的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成十分復(fù)雜，既包括了真菌、細(xì)菌、病毒，也包括了一些寄生蟲等。其中，細(xì)菌的數(shù)量最大，種類最多，代謝也最活躍，是構(gòu)成腸道菌群的主體。每天有10%左右的腸道菌群會完成更新，但健康人的菌群的整體結(jié)構(gòu)是保持相對穩(wěn)定的。
腸道菌群的確和我們的健康息息相關(guān)，這個(gè)領(lǐng)域目前研究進(jìn)展最快的是代謝病，尤其是肥胖癥和糖尿病。
腸道中的細(xì)菌有非常多種，有一些我們已經(jīng)研究得比較透徹，其中有一類菌被稱為條件致病菌，也叫機(jī)會性病原菌，我們熟知的大腸桿菌就是其中的一種。這類細(xì)菌是腸道中的常見成員，數(shù)量一般不高，在1%以下。它們在腸道里一般不會引起疾病，但進(jìn)入血液之后卻容易引發(fā)敗血癥，甚至導(dǎo)致多器官衰竭。所以，我們的白細(xì)胞對這些細(xì)菌表面的抗原十分敏感，只要檢查到血液里這些抗原濃度些許的升高，就會進(jìn)入“發(fā)炎”的戰(zhàn)斗狀態(tài)。
目前已經(jīng)可以明確，條件致病菌在腸道里數(shù)量升高是造成肥胖進(jìn)而引發(fā)糖尿病等病癥的重要致病因素。原因在于這類細(xì)菌細(xì)胞表面的抗原一旦進(jìn)入血液，就能夠刺激我們的白細(xì)胞進(jìn)入“發(fā)炎”狀態(tài)。白細(xì)胞發(fā)炎時(shí)產(chǎn)生的炎癥因子對人體細(xì)胞是有破壞作用的。最先破壞的是胰島素受體，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，讓人進(jìn)食的時(shí)候就不容易產(chǎn)生飽腹感，導(dǎo)致進(jìn)食量增加。此外，條件致病菌還會加速人體攝入的葡萄糖轉(zhuǎn)化成為脂肪，并降低脂肪燃燒速度，在造成肥胖的同時(shí)增加減肥的難度。也就是說，條件致病菌會通過引起炎癥——增加脂肪合成——阻止脂肪利用這三個(gè)方面導(dǎo)致肥胖癥的產(chǎn)生。
貝殼社：既然我們已經(jīng)明確了條件致病菌與肥胖癥之間的關(guān)系，那是否可以實(shí)現(xiàn)干預(yù)？
趙立平：在這些年的研究過程中，我們在國際上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了會引起肥胖癥的條件致病菌，這個(gè)細(xì)菌叫做陰溝腸桿菌B29。我們也嘗試針對這類細(xì)菌進(jìn)行了干預(yù)。
我們發(fā)表的這個(gè)研究案例中，一位26歲，體重175公斤的年輕人，條件致病菌在他腸道里的量非常高，占到總量的30%，正常人這個(gè)比例不能超過1%。除了肥胖以外，比例過高的條件致病菌導(dǎo)致他同時(shí)還患有糖尿病、高血壓、高血脂等疾病。我們?yōu)樗艘惶罪嬍撤桨福?/span>進(jìn)行菌群調(diào)節(jié)，條件致病菌的數(shù)量很快下降。23周之后，他的體重下降了51.5公斤，在這個(gè)過程中并沒有增加運(yùn)動(dòng)量，與此同時(shí)，他所患的糖尿病、高血壓、高血脂等疾病的指標(biāo)也回到正常范圍。也就是在這個(gè)志愿者的腸道里，我們發(fā)現(xiàn)了能夠引起肥胖的陰溝腸桿菌B29菌株，成為國際上按照尋找傳染病病菌的“科赫法則”發(fā)現(xiàn)肥胖致病菌的第一個(gè)例子。
我們還發(fā)表了123個(gè)成年人和38位極重度肥胖兒童的臨床研究，發(fā)現(xiàn)甚至對兒童的遺傳性肥胖，通過營養(yǎng)改變菌群減輕體重、恢復(fù)代謝健康也是很有效的。
總的來說，引起肥胖的細(xì)菌雖然種類不一樣，但是他們的作用原理逃不過“引起炎癥——增加脂肪的合成——阻止脂肪的利用”這樣一個(gè)因果鏈，我們的調(diào)節(jié)方法也是改變這個(gè)因果鏈入手。第一是通過減少引起炎癥的條件致病菌數(shù)量、增加抵抗炎癥的有益菌的數(shù)量來降低炎癥，改善胰島素敏感性，這樣，吃飯就容易飽了，減少進(jìn)食量也就不困難了；第二是解除病菌對燃燒脂肪所需基因的抑制，通過誘導(dǎo)打開脂肪燃燒的開關(guān)，增加對脂肪的消耗。通過營養(yǎng)干預(yù)對菌群的這種靶向調(diào)節(jié)，可以在沒有運(yùn)動(dòng)的情況下，特別實(shí)現(xiàn)對腹部有害脂肪的消除，恢復(fù)代謝健康。
貝殼社：目前關(guān)于人體微生物組學(xué)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的研究十分火爆，創(chuàng)業(yè)公司眾多，資本也大量涌入，對此您怎么看？
趙立平：現(xiàn)在關(guān)于人體微生物組學(xué)的研究熱起來了，很多公司涌入，很多投資者也提供了巨額的資金幫助，這是一件好事，顯示出了大家對于這個(gè)領(lǐng)域的重視。但同時(shí)，這個(gè)行業(yè)的從業(yè)者和投資人也不能盲目的樂觀，尤其是科學(xué)家要自愛，企業(yè)家要自律。
首先是科學(xué)家要自愛。作為科研人員，我們每個(gè)人的學(xué)術(shù)成果是建立在發(fā)表的學(xué)術(shù)論文之上，而不是通過在媒體上說的話，媒體發(fā)的報(bào)道來體現(xiàn)的。因此，沒有發(fā)表論文的科學(xué)家，不能聲稱自己取得了腸道菌群研究的成果。只有通過發(fā)表的論文，才能讓一個(gè)研究人員的學(xué)術(shù)聲譽(yù)立起來，他給企業(yè)提供的技術(shù)也才有正當(dāng)、可靠的來源，這是非常重要的一點(diǎn)。如果沒有自愛的科學(xué)家，人體微生物組學(xué)這個(gè)領(lǐng)域就發(fā)展不起來。
其次是企業(yè)家要自律。比如研發(fā)了一個(gè)新產(chǎn)品，必須要通過臨床試驗(yàn)，用臨床數(shù)據(jù)證明自己產(chǎn)品的效果。不能用別人的論文給自己的產(chǎn)品“背書”。做臨床試驗(yàn)要遵守國際公約，要求要有國際注冊、倫理批準(zhǔn)、知情同意，不能只是隨便測兩個(gè)數(shù)據(jù)，就宣稱自己完成了臨床試驗(yàn)。完成臨床試驗(yàn)后，要發(fā)表了論文，才能大規(guī)模的宣傳。這樣的做法應(yīng)該成為微生物組產(chǎn)業(yè)界的基本“行規(guī)”。
作為一個(gè)投資人，也不會愿意投資一個(gè)門檻太低，只需要10幾萬就能出產(chǎn)品的企業(yè)。如果最基本的試驗(yàn)不做，最基本的規(guī)范不遵守，那么這個(gè)行業(yè)還沒有開始起步就已經(jīng)爛掉了。這樣投資人不愿進(jìn)，消費(fèi)者不愿信，整個(gè)行業(yè)也就完了。
完美（中國）有限公司和上海交通大學(xué)在2012年，建立了“微生態(tài)健康聯(lián)合研究中心”。到目前為止，已經(jīng)投入超過8000萬的研究資金，所有研發(fā)工作都是嚴(yán)格按照科學(xué)規(guī)范進(jìn)行的。我們相信，只有通過扎實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)研究和技術(shù)創(chuàng)新工作，才能真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的騰飛。
微生物組學(xué)絕對是一個(gè)萬億級別的市場，也是一個(gè)對解決人類健康危機(jī)非常重要的領(lǐng)域，所以一定不能做爛了。魏則西事件是一個(gè)沉痛的教訓(xùn)，一夜之間讓整個(gè)免疫治療行業(yè)陷入停頓，三五年不能翻身，造成了巨大的損失。希望人體微生物組學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家和企業(yè)家們都能夠踏踏實(shí)實(shí)的做事，不要重蹈免疫治療的覆轍。
Seres Therapeutics公司的腸道微生態(tài)藥物SER-109
貝殼社：今年7月，美國Seres Therapeutics公司被寄予厚望的腸道微生態(tài)藥物SER-109二期臨床試驗(yàn)宣告失敗，股價(jià)也大跌70%，市值蒸發(fā)10億美元。您認(rèn)為目前腸道微生態(tài)藥物研發(fā)的瓶頸在哪里？
趙立平：目前腸道微生態(tài)藥物研發(fā)最大的瓶頸還是在于對腸道微生物的了解仍然不足。我們?nèi)匀?/span>需要更深一步的基礎(chǔ)研究，首先是要弄清楚到底是哪些細(xì)菌是人體所必不可少的，能夠給人體提供什么功能；此外，到底是哪些細(xì)菌太多導(dǎo)致了相應(yīng)的疾病，需要把有益菌和有害菌扎扎實(shí)實(shí)地一個(gè)個(gè)鑒定清楚。
但是，鑒定和識別細(xì)菌的好壞必須做到“菌株”水平，否則往往會造成“冤假錯(cuò)案”，“敵我不分”。菌株是細(xì)菌的基本生存單位，一個(gè)菌株就相當(dāng)于人的一個(gè)個(gè)體。對細(xì)菌進(jìn)行分類的時(shí)候，兩個(gè)菌株的基因差別不超過30％，就可以歸屬到同一個(gè)“種”里。但實(shí)際上，人與小白鼠的基因差異僅為10%，同一“種”細(xì)菌里的兩個(gè)菌株之間的差別可以比人和小白鼠的差別大三倍。因此，只有識別到了菌株水平，才能真正判斷什么是好細(xì)菌，什么是壞細(xì)菌。
所以，菌種鑒定不清，菌種的身份和功能不明確，就沒有辦法找到真正好的細(xì)菌，也不能把病菌鑒定出來。這就好比要抓犯人一樣，兩個(gè)相似的細(xì)菌菌株就好比一對同卵雙胞胎，一個(gè)殺人，一個(gè)沒有殺人，最后把他們都鎖定成嫌疑犯了，其中一個(gè)一定是兇手，另外一個(gè)一定是無辜的，如果沒有進(jìn)一步的證據(jù)，不能把這兩個(gè)人區(qū)別開來的話，是無法結(jié)案的。所以，對微生物組一定要研究到菌株水平才能解決問題。
貝殼社：對于目前的人體微生物組學(xué)研究，您有沒有什么建議？您去年10月29日與美國和德國的另外兩位科學(xué)家一道在《自然》雜志發(fā)文倡議的“國際微生物組計(jì)劃”有什么進(jìn)展嗎？
趙立平：目前微生物組研究的瓶頸在于：健康的微生物組應(yīng)該是個(gè)什么樣子不清楚，健康的微生物組結(jié)構(gòu)出現(xiàn)什么樣的失調(diào)會導(dǎo)致哪些疾病也不清楚。12月2日，上海交通大學(xué)與國內(nèi)30家三甲醫(yī)院的專家倡議組建了“微生物組健康研究聯(lián)盟”，同時(shí)與完美（中國）有限公司聯(lián)合多家國際知名的微生物組研究機(jī)構(gòu)發(fā)布啟動(dòng)了“世界華人微生物組計(jì)劃”。這個(gè)計(jì)劃是要對中國境內(nèi)以及分布在世界各地的中華民族群體進(jìn)行遺傳背景、環(huán)境條件和微生物組結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)研究，希望找到影響中國人健康和疾病易感性的關(guān)鍵因素，為發(fā)展防控疾病，維護(hù)健康的新技術(shù)、新產(chǎn)品提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
目前世界各地都有華人定居，有些已經(jīng)經(jīng)過好幾代，完全融入了當(dāng)?shù)氐奈幕惋嬍沉?xí)慣，有些則仍然保持著自己原來的飲食習(xí)慣。在遺傳背景變化不大，環(huán)境條件快速變化的情況下，世界各地的華人由于飲食習(xí)慣的不同，他們的腸道菌群是否發(fā)生了變化？對于疾病的易感性是否也有不同？因此，分布在全球的華人為研究飲食、菌群和遺傳對健康的影響提供了得天獨(dú)厚的樣本資源。
所以，我們聯(lián)合了美國、英國、法國、德國、澳大利亞等國家的科學(xué)家，也包括30家分布在全國各地的三甲醫(yī)院，合作推出“世界華人微生物組計(jì)劃”，在全世界華人聚集區(qū)和中國不同地域和民族聚集地采樣，用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，然后再把數(shù)據(jù)整合到一起，嘗試找到環(huán)境、飲食、生活方式、遺傳背景和疾病的易感性以及菌群變化之間的關(guān)系，這個(gè)計(jì)劃將成為引領(lǐng)“國際微生物組計(jì)劃”的一個(gè)樣板，成為其先導(dǎo)項(xiàng)目。
文 | 布拉德皮蛋
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