2018版我國妊娠甲狀腺診治指南與2012版相比，具體有哪幾條改動？為什么這樣改？請看指南執筆專家單忠艷教授的獨家解讀！
受訪專家｜ 中國醫科大學附屬第一醫院單忠艷教授
記者｜小飛俠
來源｜醫學界內分泌頻道
在本年度中華醫學會第十七次全國內分泌學學術會議上，中華醫學會內分泌學分會副主任委員、中國醫科大學附屬第一醫院單忠艷教授對我國新頒布的《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南（2018修訂版）》進行了解讀。會后，單忠艷教授接受了醫學界內分泌頻道的采訪，對指南的更新要點及中國研究證據的貢獻進行了深入探討。
更新點1：
妊娠早期TSH上限摒棄2.5mIU/L
在新指南中，妊娠早期TSH（促甲狀腺激素）上限的切點值有變化，如表1：
表1：妊娠早期TSH上限切點值建議（2012 VS 2018指南）
*2017版ATA（美國甲狀腺學會）指南推薦如果沒有條件設立妊娠特異的參考標準，可考慮將4.0mIU/L作為妊娠早期TSH參考值上限，即在非妊娠女性TSH參考上限基礎上降低0.5mIU/L。
單忠艷教授解讀
TSH在妊娠不同時期參考范圍不同。在妊娠早期，由于hCG（人絨毛膜促性腺激素）濃度的增高刺激TSH受體，導致FT4（游離甲狀腺素）輕度增加，進而引起TSH水平的降低。
在我國《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南（2018修訂版）》發布之前，臨床上普遍采用2011年ATA指南推薦標準，即以妊娠早期血清TSH>2.5 mIU/L來診斷我國妊娠早期亞臨床甲減。但是，來自全球超過5萬名妊娠女性的研究數據表明，大部分國家和地區TSH參考值上限均高于2.5m IU/L。
在我國，滕衛平教授、單忠艷教授等對妊娠女性進行20周和30周隨訪研究中發現，在妊娠早期采用TSH>2.5mIU/L這個切點，會導致亞臨床甲減的過度診斷[1]。
基于新研究證據，2017版ATA指南推薦：考慮將4.0mIU/L作為妊娠期TSH參考值上限，即在非妊娠人群TSH參考值上限基礎上降低約0.5mIU/L。
ATA提供的4.0 mIU/L這個診斷切點，適合中國妊娠婦女嗎？
由于不同醫院測試的試劑盒不同，妊娠早期TSH上限值不盡相同。這一點，中國和美國的情況類似，但美國推薦的方法是用普通人群TSH上限值統一減去“0.5mIU/L'得到的4.0mIU/L這個絕對值。單教授在采訪中表示：這一方式過于簡單，并不能客觀、科學地反映妊娠早期女性TSH的水平。
單教授團隊一項基于中國11個研究、涵蓋5種試劑和13046名妊娠女性的meta分析發現了中國女性妊娠期TSH、FT4變化的規律。這項分析發現： 入組的女性妊娠早期TSH下限下降85.7%，TSH上限下降21.7%，約22%[2]（圖1）。單教授等進一步發現，如果將非妊娠人群參考范圍上限值減去下降的22%，不論試劑盒的上限值為多少，均得到一個近似于4.0mIU/L的值。但如果按照ATA推薦的，將非妊娠人群參考范圍上限值減去“0.5mIU/L'，得到的值與觀察到的下降趨勢不一，相距4.0mIU/L較大。
圖1 中國婦女妊娠期TSH、FT4變化
“我們的觀察研究結論與大數據研究結論一致。由此，我們認為可以用來推導中國女性妊娠早期亞臨床甲減TSH切點值。”單教授提議。
更新點2：
妊娠期亞臨床甲減治療策略分層更細
妊娠期亞臨床甲減可導致多種不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的風險增加。2012版指南建議：TSH高于正常上限（2.5mIU/L）且TPOAb（甲狀腺過氧化物酶抗體） 陽性的亞臨床甲減婦女，推薦給予L-T4 （左甲狀腺素）治療；而對于TSH＞2.5mIU/L而TPOAb陰性的亞臨床甲減，既不推薦也不反對L-T4治療。
新指南將妊娠期亞臨床甲減的治療策略分層表述得更加詳細，并且對TSH＞4.0mIU/L且TPOAb陰性的亞臨床甲減患者，給出了L-T4治療的推薦建議。新指南同時也對L-T4的起始劑量進行了分層推薦（表2）。
表2：妊娠早期亞臨床甲減的治療策略（2018新指南）
關于亞臨床甲減的L-T4 治療劑量，2018年修訂版指南與2012年版指南一致，妊娠期亞臨床甲減治療藥物、治療目標和監測頻度與臨床甲減相同。L-T4 的起始劑量可以根據TSH 升高程度選擇，具體見表3。
表3：亞臨床甲減的L-T4治療起始劑量（2012，2018指南）
注：當TSH>2.5mIU/L、TSH>8mIU/L和TSH>10 mIU/L時，L-T4 的推薦起始劑量分別為50μg/d、75μg/d和100μg/d。
單忠艷教授解讀
單忠艷教授等的一項發表于2014年Thyroid雜志的前瞻性隊列研究[3]發現，妊娠早期TPOAb和/或TgAb陽性顯著增加亞臨床甲減（TSH 參考值上限-10mIU/L）流產發生風險（高出甲功正常妊娠女性近7倍,15.2% Vs 2.2%），即使TSH位于2.5mIU/L～參考值上限這個區間時，TPOAb陽性妊娠女性的流產風險也會增加近5倍（10% Vs 2.2%）。因此，2018年修訂版指南與2012年版指南一致，認為妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb/TgAb陽性者應當接受L-T4治療。
此外，本研究還發現，即使妊娠女性TPOAb/TgAb陰性，當其TSH位于參考值上限～10mIU/L區間時，流產發生率與正常妊娠女性相比較顯著增加（7.1% Vs 2.2%）。因此，2018版新指南對此類患者做出了新推薦：建議應用L-T4治療，起始劑量與甲狀腺抗體陽性患者一致。
關于干預治療能否改善后代智力和神經系統發育，單教授提醒說，數項觀察性研究[4,5]與兩項大型隨機對照試驗（RCT）研究（CATS 研究[6]和美國研究）的結果不一（圖2）。
圖2
CATS研究結果顯示，對390例亞臨床甲減或者低甲狀腺激素血癥妊娠婦女，在平均13周啟動L-T4（150μg/天）干預，測定她們出生后代3歲時的IQ，與未干預組（N=404）比較沒有顯著差別。
美國的研究，677例亞臨床甲減患者隨機分為L-T4治療組及安慰劑對照組，平均起始治療時間約17周。研究也發現，是否接受L-T4治療對患者后代5歲時的IQ無明顯影響。
針對上述陰性結果，單教授提示兩項RCT研究共同的問題是啟動干預時間過晚（分別為 12 周和 17 周左右），錯過胎兒大腦發育的關鍵時期。
更新點3：
妊娠期甲狀腺抗體陽性，高危者需要治療
中國學者的研究發現，單純抗體陽性甲功正常的妊娠女性，占到我國妊娠女性的10%，容易增加妊娠并發癥風險。2012年指南因干預治療研究不足[7]，未給出治療建議。而2018新指南指出，對TPOAb陽性、甲功正常，有不明原因流產史的妊娠婦女，推薦給予小劑量L-T4治療（25～50μg/d）。
表4：甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期診治建議（2012 VS 2018指南）
單忠艷教授解讀
已有大量研究證實，妊娠期甲狀腺自身抗體陽性增加流產[8]，英國倫敦女王瑪麗大學對甲狀腺自身抗體與流產關系的31項研究進行了系統回顧和meta分析，涉及對象12566例。28項研究夯實了上述結論，這項meta分析同時發現，補充 L-T4 可降低流產發生率52%，可降低早產發生率69%[9]。
因此2018年版指南對于甲功正常、TPOAb陽性的妊娠女性建議每4周監測一次血清TSH至妊娠中期末，并對于有不明原因流產史的高危婦女進行L-T4干預。
關于甲狀腺自身抗體陽性對接受輔助生殖妊娠女性的影響，觀察性研究和meta分析研究均提示，其會導致流產風險顯著增加[10]。如果TSH在2.5~4.0mIU/L之間，單教授建議對該類人群進行干預治療。
談到L-T4干預治療的效果，近期大熱的POSTAL研究對進行輔助生殖的甲功正常抗體陽性妊娠婦女的干預研究得到了陰性結果。但是在洪天配教授的報告中，他也提到了該研究的局限性：入組人群去除了既往有流產史者。
單教授也認為，該研究去除了既往有流產史的婦女，因此無法確認該研究結果是否適用于此類患者。
更新點4：
妊娠期低甲狀腺素血癥，建議查是否鐵缺乏
關于妊娠期低甲狀腺素血癥是否治療，國際指南觀點不一，但仍以不推薦治療為主。我國繼續沿用2012版指南的推薦，認為單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的證據不足，在妊娠早期不推薦也不反對給予 L-T4 治療（圖3）。
圖3
同時，2018修訂版指南建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。
單忠艷教授解讀
這次的指南新增了鐵缺乏這一低甲狀腺素血癥的危險因素，主要是基于我國學者2015年發表于Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism的一項研究[11]結果。該研究提示：擬妊娠期和妊娠早期鐵缺乏將顯著降低FT4 （游離甲狀腺素）的水平，使得低甲狀腺素血癥患病率顯著增加約1倍（18.6% Vs 7.96%）。
因此，臨床發現妊娠低甲狀腺素血癥時，建議篩查血清鐵蛋白水平，警惕鐵缺乏的病因。
更新點5：
妊娠期甲亢可考慮停藥
妊娠期甲狀腺毒癥的診斷和鑒別沿用 2012 版指南。已患甲亢的婦女備孕懷孕方面，2018版指南有更新，包括告知甲亢患者一旦懷孕可停藥同時立刻就診，備孕期建議選用PTU（丙硫氧嘧啶）等。具體建議如表5、表6、表7。
表5：育齡期甲亢患者備孕及發現妊娠時的診治建議（2018新指南）
在治療方面，新指南做出了較大更新。指南建議，如果符合停藥條件，可考慮停藥，同時密切監測甲功。
停藥條件及不同時期停藥后處理如下表所示：
表6：妊娠期甲亢停藥后處理（2018新指南）
若妊娠期需繼續使用抗甲狀腺藥物（ATD），舊指南建議，T1期優先選擇PTU，T2、T3期建議選擇MMI。而2018新指南對于T2、T3期是否將PTU改換為MMI沒有建議，T1期仍然優選PTU。
表7：妊娠期甲亢應用抗甲狀腺藥物的處理原則（2018新指南）
單忠艷教授解讀
2014年發表于European Journal of Endocrinology的文章[12]指出，妊娠6~10周是ATD致后代出生缺陷的危險窗口期。PTU相關畸形雖然沒有MMI嚴重，但發病率都大致在2%~3%左右。因此，妊娠期婦女只有在妊娠5周末之前終止ATD的治療（而非更換藥物種類），才能消除其后代出現ATD相關出生缺陷的風險。
基于ATD導致出生缺陷的窗口期在妊娠早期，新指南建議，當甲亢患者發現懷孕時，可立即停藥同時就診，若甲亢控制良好，停藥后FT4正常或接近正常，可繼續停藥，但同時要注意密切監測甲狀腺功能。
更新點6:
妊娠期碘營養評估，建議用尿碘和尿肌酐比值
成人碘營養評估方法通常都是尿碘濃度。而2018年指南建議，妊娠婦女碘營養評估應用單次尿碘與尿肌酐的比值（μg/gCr）優于單次尿碘濃度。除此之外，指南也指出，需根據不同地區制定不同的補碘策略，具體如下表：
表8 妊娠期碘營養評估與建議（2012 VS 2018指南）
單忠艷教授解讀
2016年我國一項發表于J Clin Endocrinol Metab的研究，通過評估妊娠期碘營養的動態變化，觀察到尿碘/尿肌酐比值和血清無機碘均是良好的評估指標，而尿碘和甲狀腺球蛋白（Tg）均不適合作為評估妊娠早期碘營養的指標[13]（圖4）。
圖4 妊娠期及產后碘營養評估指標的動態變化
單教授在采訪中提到，單次尿碘評估妊娠期碘營養有其局限性：
1、應用單次尿碘濃度評估妊娠期碘營養狀況，其變化受到地區碘營養狀態的影響；
2、尿碘受尿碘清除率的影響：妊娠期腎小球過濾率增加，尿碘清除率增加；
3、單次尿碘受采樣時點影響：隨妊娠進展，尿碘呈現逐步降低的動態趨勢，所以采樣時點直接影響到尿碘的結果。
更新點7：
新增不孕及輔助生殖與甲狀腺疾病的診治建議
在采訪中，單忠艷教授強調，2018年修訂版指南新增了“輔助生殖與甲狀腺疾病”的內容：
亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陰性的擬妊娠不孕女性（未接受輔助生殖），可以予以低劑量L-T4治療（25~50μg/d）。
亞臨床甲減女性接受IVF（體外受精）或ICSI（經顯微鏡單精子注射體外受精），推薦L-T4治療，TSH治療目標應控制在2.5mIU/L以下。
TSH在2.5~4.0mIU/L、TPOAb陽性輔助生殖的女性，盡管證據不足，推薦L-T4治療，起始劑量25~50μg/d。
更新點8：
新增妊娠期甲狀腺疾病篩查流程圖
近年來，國家在各地區開展了免費孕前優生健康檢查服務項目，其中包括TSH的檢測。檢查之后如何進行下一步處理，是擺在不少醫生和孕前女性面前的一道難題。因此，新指南對TSH篩查之后的分層篩查、診斷和管理做出了詳細的流程圖推薦：
圖5 孕前TSH篩查、診斷和管理流程圖
全文總結
妊娠早期TSH上限切點摒棄2.5mIU/L，在不能獲得妊娠特異的TSH參考范圍時可以采用將非妊娠人群參考范圍上限下降22%得到的值。
對TSH＞4.0mIU/L且TPOAb陰性的亞臨床甲減患者，應給予L-T4治療，推薦起始劑量50～100μg/d。
對甲功正常、TPOAb陽性，有不明原因流產史的妊娠婦女，推薦給予小劑量L-T4治療（25～50μg/d）。
單純性低甲狀腺素血癥仍不常規推薦L-T4治療；建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。
已患甲亢的婦女備孕懷孕方面，2018版指南更新點包括：告知甲亢患者一旦懷孕可停藥（符合停藥條件）同時密切監測甲功；備孕期建議選用PTU等。
妊娠碘營養評估應用單次尿碘與尿肌酐的比值（μg/gCr）；同時根據不同地區制定不同的補碘策略。
2018修訂版指南新增輔助生殖相關推薦， TSH治療目標應控制在2.5mIU/L以下；對于TPOAb陽性的女性，推薦低劑量L-T4治療。
單忠艷，二級教授，博士研究生導師。中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科主任，中華醫學會內分泌學分會副主任委員、甲狀腺學組組長，中國內分泌代謝病醫師協會常委，遼寧省醫學會內分泌分會候任主委，國家新世紀百千萬人才工程國家級人選，國家衛生計生突出貢獻中青年專家，享受國務院特殊津貼。研究方向：甲狀腺疾病、代謝綜合征。
參考文獻 ：
[1] Li CY, Shan ZY, Teng WP, et al. JCEM 2014, 99(1):73-9.
[2] Gao XT, et al. Front. Endocrinol. 2018, 9:432.1-12.
[3] Liu HX, Shan ZY. Thyoid. 2014,11.
[4] Zhang YB, et al. PLOS ONE. 2017, 17:1-3.
[5] Nora K. Moog, et al. Neuroscience, 2015.
[6] Caseyet al. N Engl J Med 2017; 376:815-25.
[7] Iijima T, Tada H, et al. Obestet Gynecol, 1997, 90:364-369.
[8] Prummel MF, Wiersinga WM. Eur J Endocrinol, 2004, 150:751-755.
[9] Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. BMJ, 2011, 342:d2616.
[10] Toulis KA, Goulis DG, et al. Eur J Endocrinol, 2010, 162:643-652.
[11] Yu X, Shan Z, Li C et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100(4): 1594-1601.
[12] Laurberg P, Andersen SL. Eur J Endocrinol. 2014; 171: R13.
[13] Chenyan Li, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016, Mar:101(3):1290-8.
（說明：本文根據單忠艷教授采訪內容整理，表格根據2012年《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南》和CSE2018會議單忠艷教授講課整理。未經授權，圖表盜用必究責任）
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