餐后高甘油三酯血癥診斷和治療的意義
作者：王鼎予 陳丹陽(yáng) 王宇輝 劉國(guó)慶
文章來(lái)源：中華心血管病雜志,2018,46( 5 )
【接上文】
五、治療
前文敘述了生活方式和飲食對(duì)餐后HTG的影響，改變生活方式效果不理想的患者應(yīng)采用藥物治療。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能加速CM的代謝，同時(shí)減少其產(chǎn)生，降低肥胖和糖尿病患者餐后TG水平，改善內(nèi)皮功能紊亂。貝特類藥物可以有效降低TG，升高HDL-C。非諾貝特可降低高脂血癥和代謝綜合征患者餐后血脂水平，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。
然而ACCORD試驗(yàn)顯示，與他汀相比，非諾貝特與他汀聯(lián)用并沒(méi)有降低心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，只有高TG低HDL-C的亞組可以受益。2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南也指出非諾貝特適用于嚴(yán)重HTG，伴或不伴有低HDL-C水平的混合型高脂血癥患者。
由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。依折麥布可選擇性地抑制腸上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)膽固醇的攝入與吸收，抑制餐后CM產(chǎn)生，降低脂耐受和糖耐受試驗(yàn)后的TG、Apo B48、葡萄糖和胰島素水平。
有研究顯示依折麥布和他汀聯(lián)用餐后TG水平下降更明顯。但也有研究顯示阿托伐他汀和依折麥布聯(lián)用與阿托伐他汀單用對(duì)餐后血脂和內(nèi)皮功能的影響無(wú)區(qū)別。緩釋煙酸與拉羅匹侖（laropiprant）都對(duì)HTG的作用顯著，但是不良反應(yīng)飽受爭(zhēng)議。2017年'HTG及其心血管風(fēng)險(xiǎn)管理專家共識(shí)'更是指出由于煙酸獲益風(fēng)險(xiǎn)比不佳，不推薦與他汀聯(lián)合使用。
依據(jù)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的重要靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了針對(duì)性降低餐后HTG、提高臨床療效和預(yù)后的新藥。用于治療家族性高膽固醇血癥的洛美他派（lomitapide），抑制微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少CM和VLDL的分泌，從機(jī)制上考慮是針對(duì)餐后HTG的藥物。
Apo B100反義寡核苷酸第二代藥物mipomersen，從理論上是抑制VLDL分泌的藥物，因此對(duì)餐后HTG也很有針對(duì)性。反義寡核苷酸藥物volanesorsen可以與Apo C3的mRNA結(jié)合使之降解，已在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)大的降TG能力，并能提高HDL-C含量和胰島素敏感性，治療餐后HTG潛力很大，目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
利用ANGPTL3的反義寡核苷酸序列可降低小鼠肝臟Angptl-3 mRNA、Angptl-3蛋白、TG和LDL-C水平，降低肝臟脂肪含量；應(yīng)用于人，TG、LDL-C、VLDL-C、Apo B和Apo C3都有明顯下降，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
其藥物效果和安全性還需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。新藥pemafibrate（K-877）是過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α激動(dòng)劑，其降血脂效果優(yōu)于非諾貝特，同時(shí)也有更低的不良反應(yīng)率，目前還在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。
DGAT1催化TG合成的最后一步，同時(shí)在小腸上皮高表達(dá)，從機(jī)制來(lái)看該靶點(diǎn)也存在降低餐后TG的可能。DGAT1小分子抑制劑pradigastat在家族性乳糜微粒血癥患者中表現(xiàn)出較強(qiáng)的降餐后和禁食狀態(tài)下血脂的能力，且不良反應(yīng)較輕，目前也處于Ⅲ期臨床階段。
餐后HTG以TRL增加為特征，通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能以及密切參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的各個(gè)過(guò)程，為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。考慮到中餐后狀態(tài)的時(shí)間很長(zhǎng)，很有必要引入脂耐量試驗(yàn)，使脂代謝評(píng)估更貼近于真實(shí)情況，特別是代謝綜合征和2型糖尿病人群更需要診斷餐后脂質(zhì)代謝的異常。而餐后HTG診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立需要對(duì)已有流行病調(diào)查數(shù)據(jù)的分析和有目的地進(jìn)一步組織實(shí)驗(yàn)研究。
部分傳統(tǒng)藥物在使用經(jīng)驗(yàn)、安全性和成本等方面仍然具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，但是開(kāi)發(fā)無(wú)脫靶效應(yīng)的、長(zhǎng)半衰期的新藥在提高療效和安全性、便利性上為臨床應(yīng)用提供更好選擇。餐后HTG的致病機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)等臨床前研究，以及新藥開(kāi)發(fā)需要更類人化的疾病動(dòng)物模型進(jìn)一步探索，臨床研究還需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，才能回答預(yù)后是否改善、患者是否受益等關(guān)鍵問(wèn)題。
參考文獻(xiàn)【略】
聯(lián)系客服
