各種病因造成肝纖維化的發病率和病死率在全世界范圍內居高不下，并呈逐年增高的趨勢，目前除了肝移植尚無行之有效的可以根治肝纖維化的方法，迫切需要探索有效的抗纖維化藥物。近年抗肝纖維化藥物的研發及治療在肝纖維化的不同靶點、抑制肝星狀細胞活化與增殖、增強基質金屬蛋白酶活性及抑制金屬蛋白酶組織抑制劑的活性、抑制炎癥反應、調節免疫反應的藥物及中藥，以及納米顆粒與抗纖維化藥物結合的治療和基因治療的取得了顯著的進展。
降低HSC活性、促進其凋亡是阻止纖維化進展的關鍵。索拉非尼是一種多效激酶抑制劑，體外實驗表明其可以抑制肝纖維化的人和大鼠肝臟中的HSC活性，促進其凋亡，目前已被廣泛用于瘢痕疙瘩的Ⅱ期臨床試驗。沙格雷酯是5-TH2A和5-TH2B受體拮抗劑，因其可以減輕肝硬化模型肝臟的炎癥及降低HSC活性，有可能被用于肝纖維化的治療。臨床試驗證明，人類骨髓間充質干細胞（bone marrow stromal cell, BMSC）可以通過細胞間的接觸抑制Toll樣受體（toll-like receptor,TLR)4/核轉錄因子-κB(NF-κB)通路而抑制HSC活化和增殖，并分泌肝細胞生長因子，從而促進肝細胞再生并減輕肝纖維化。
MMP/TIMP是調節細胞外基質沉積與降解的重要酶類，兩者表達的平衡決定了細胞外基質沉積與降解的程度，對肝纖維化的治療具有重要意義。
朱穎煒等研究發現，應用慢性病毒包裝系統與BMSC TIMP-1 基因不同位點結合，然后利用RNA沉默技術沉默這些位點，最后傳代培養，發現傳代培養后的細胞TIMP-1表達明顯下降，這為BMSC聯合RNA干預技術治療肝纖維化提供了理論依據。
Liu等應用腺病毒-HBV嵌合體轉運活化縮短的人類基質金屬蛋白酶（truncated active human matrix metalloproteinase, tMMP)8，觀察tMMP8對大鼠肝纖維化的影響，發現tMMP8顯著減弱了大鼠的肝纖維化程度。索拉非尼增加了MMP的含量，降低了HSC分泌膠原的能力，從而發揮抗纖維化的作用，進一步研究顯示索拉非尼在體內外具有抑制細胞外信號調節激酶、蛋白激酶和p70S6k的功能。
炎癥反應激活多種炎癥細胞，釋放炎癥因子，使HSC由靜止狀態進入活化與增殖狀態，進而促進細胞外基質的沉積，同時還可以引起肝臟免疫功能紊亂，進一步加重肝細胞損傷，所以在纖維化治療中抑制炎癥和免疫反應非常重要。常用的免疫抑制劑有糖皮質激素、硫唑嘌呤、環孢素A等，但這些藥物長期應用副反應較大。
Marlaka等研究他克莫司單藥或者聯合傳統免疫抑制劑治療自身免疫性肝炎的效果，發現單用他克莫司治療1年后患者血清生化、免疫指標較治療前明顯改善，并減輕了肝纖維化，他克莫司和潑尼松或者硫唑嘌呤聯合應用，可以降低潑尼松或者硫唑嘌呤應用劑量，減輕其不良反應。
Petrasek等在干擾素（IFN)調節因子(interferon regulatory factor,IRF）和1型IFN減輕酒精性肝損傷的研究中發現炎癥反應信號通路脂多糖（LPS）/TLR4促使肝細胞產生激活的IRF3，后者調節1型IFN合成，1型IFN通過調節巨噬細胞炎癥反應，發揮保護肝細胞和減輕肝纖維化的功能。
Kim等研究熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化時發現，熊去氧膽酸可以顯著改善原發性膽汁性肝硬化的預后和減輕肝纖維化，缺點是1/3的患者對熊去氧膽酸不完全應答。
氧化應激反應在肝臟內產生大量的活性氧和氧自由基，破壞肝細胞、激活HSC，進而促進細胞外基質沉積，在肝纖維化起始和進展中發揮著重要作用，抗氧化治療越來越受到臨床重視。目前常用的抗氧化藥物有維生素E、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）、硒元素、丙丁酚、姜黃素等。
彭土生等研究了NAC對肝纖維化的治療作用，發現NAC治療12個月后，患者血者中ALT、AST、透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和Ⅲ型前膠原蛋白較治療前和常規治療組明顯下降且氧化應激指數下降程度與Forns肝纖維化指數下降程度呈正相關(r=0.861，P＜0.01)，說明NAC可以通過抗氧化作用減輕肝損傷和肝纖維化。
Lavine等研究了維生素E和二甲雙胍對非酒精性脂肪肝的治療，發現維生素E和二甲雙胍均顯著降低了患者的ALT水平和HSC活性，說明維生素E可能通過抗氧化作用來減輕肝損傷，從而減輕肝纖維化。目前在慢性器官損傷過程中強調氧化-抗氧化失衡是研究的熱點，值得注意的是，吡非尼酮也顯示出抗氧化作用。
TGFβ1是目前發現的重要的促肝纖維化的細胞因子，阻斷TGFβ1及TGFβ/Smad通路轉導在肝纖維化的治療中有著重要意義。
Fna等研究一種TGFβ1 免疫調節劑(TGFβ1人體細胞因子:在體內可以誘導抗細胞因子抗體產生)對大鼠肝纖維化的作用，發現TGFβ1人體細胞因子顯著降低了膠原蛋白沉積及TIMP、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA)和結蛋白的合成、減輕肝細胞凋亡、抑制TGFβ1信號通路Smad2/3的表達，這些發現為TGFβ1人體細胞因子可以治療肝纖維化提供了理論基礎。
喻冬柯等研究維甲酸對肝纖維化大鼠的影響，經維甲酸治療后，應用全基因表達譜進行分析，發現副溶血弧菌（CoL1A1） 和TGFβ1基因表達下降可能是通過抑制肝纖維化相關通路TGFβ/Smad 來減輕肝纖維化。
Flores-Contreras等研究吡非尼酮治療HCV，發現吡非尼酮可以減輕纖維化，同時通過抑制NF-κB降低TGFβ1的合成。
Sriram等研究認為TGFβ1、TGFβR2、CTGF是組織纖維化的重要調節因子，應用siRNA技術敲除TGFβ1或TGFβR2與CTGF基因，或者同時敲除3個基因，觀察三者對基質成纖維細胞的作用，發現3個基因同時敲除比TGFβ1或TGFβR2與CTGF基因同時敲除更能顯著降低膠原蛋白1和SMA的水平，說明CTGF具有促纖維化的作用。基礎研究顯示用siRNA阻斷CTGF活性，可以減輕肝纖維化，保護肝功能。FG-3019是一種人CTGF抗體，已經用于乙型肝炎肝纖維化的臨床試驗。
索拉非尼是腫瘤細胞增殖和血管生成抑制劑，可誘導腫瘤細胞凋亡，抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1、B-Raf-1及血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3的表達，目前索拉非尼是唯一獲得美國食品藥品監督管理局批準用于晚期肝癌治療的藥物，在體外和實驗性小鼠肝纖維化模型的研究中，都顯示索拉非尼通過抑制PDGF受體通路具有抗纖維化的作用。
Hong等也證實了小劑量索拉非尼在體內外試驗中都具有抗纖維化效果，并建議為了提高患者耐受性和依從性，索拉非尼在人體中抗纖維化的劑量應小于治療原發性肝癌的劑量。索拉非尼畢竟是一種抗腫瘤藥物，抗纖維化的效果沒有充分的臨床研究數據，所以需要進一步的臨床試驗，驗證索拉非尼的抗纖維化療效，并進一步研究其抗纖維化的機制。
LoxL2是基質酶家族成員，負責膠原蛋白相互結合，在大鼠肝纖維化模型中阻斷LoxL2的表達可以降低纖維母細胞表達水平、降低細胞外基質的合成和TGFβ的表達。Simutuzumab是一種非競爭性的Loxl2單克隆抗體，目前正在進行治療纖維化和腫瘤的臨床試驗。
吡非尼酮通過抑制蛋白激酶調節的NA/H交換體活性，在小鼠體內抑制PDGF誘導的HSC活化與增殖，進而抑制TGF-β誘導的Ⅰ型膠原沉積。歐洲和日本的Ⅲ期ACSCEND試驗近期已經完成，證實了吡非尼酮有一定的抗纖維化作用。吡非尼酮的類似物F-351在動物模型中可減輕纖維化，目前該藥已經完成了肝纖維化的Ⅰ期臨床試驗。
羥尼酮是在吡非尼酮基礎上研制的新化學藥品，其能夠有效抑制P38γ和GCK磷酸激酶基因，但在國內外均未獲得上市銷售，國內陸倫根教授領導的研究小組正在進行羥尼酮的Ⅱ期臨床試驗，觀察其聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的有效劑量和安全性，并檢測用藥前后的肝纖維化Ishak評分指標、HBV DNA定量、Fibroscan Kpa值及ALT指標的改善情況。
PPARα是一種核因子受體家族，是重要的抗肝纖維化調節因子。PPARγ有負性調節肝纖維化組織中HSC活性和降低肌成纖維細胞分化的功能，但是一項Ⅱ期臨床試驗并沒有顯示PPARγ激動劑羅格列酮對非酒精性脂肪肝相關性肝纖維化有作用。
PI3K-Akt通路是腫瘤中最常見的失調通路，并與纖維化的發病有關，異常的PI3K信號和Akt磷酸化有助于肌成纖維細胞抗凋亡。研究發現PI3K抑制劑GSK2126458通過抑制 PI3K-Akt信號通路，顯著減輕肝纖維化。
阿曲生坦是選擇性內皮素受體拮抗劑，長期給藥可減輕肝纖維化模型大鼠肝纖維化程度，其正在進行糖尿病腎病的臨床Ⅲ期試驗。
GKT-137831是氮氧化合物1型受體和4型受體抑制劑，其可以減輕實驗性肝損傷模型的肝纖維化及降低活性氧的產生。
一種膽汁酸受體激動劑、化學名稱為Px-102的藥物，在酒精性脂肪肝中減輕肝臟炎癥反應和肝纖維化，正在進行非酒精性脂肪肝Ⅱ期臨床試驗。
（待續）
本文刊載于《臨床肝膽病雜志》2016年第6期
引證本文：馬振增, 陸倫根.肝纖維化 藥物治療的新進展［J］. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(6): 1183-1187.
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