研究一經(jīng)發(fā)表，立刻在社交媒體上產(chǎn)生了“刷屏”的效應(yīng)。嚴(yán)謹(jǐn)一些的報道稱這種細(xì)菌“可能”與阿茲海默病有關(guān)，或是“可能”促進(jìn)阿茲海默病的發(fā)病。而另一些吸引人的報道則稱前者“導(dǎo)致”后者的關(guān)系已經(jīng)“實錘”。
這項研究是怎么做的？牙周炎細(xì)菌真的會導(dǎo)致阿茲海默病嗎？全世界的科學(xué)家們怎么評價這項研究？今天的這篇文章里，我們將討論這幾個問題。
阿茲海默病與病毒感染
阿茲海默病的真實病因目前還沒有定論。先前，β淀粉樣蛋白假說是科學(xué)界里的主流觀點，但最近一系列臨床試驗的失敗，則給這一假說打上了一個大大的問號。隨后，病毒感染假說成為了人們關(guān)注的熱點。2018年，臺灣地區(qū)的一項研究發(fā)現(xiàn)，感染皰疹病毒的人群，患上失智癥的風(fēng)險要比普通人高出2.5倍。而使用抗病毒藥物的患者，則能將風(fēng)險減少92%。
無獨(dú)有偶，同樣是在2018年，《Neuron》雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)阿茲海默病患者的大腦中，存在皰疹病毒。而其中兩類皰疹病毒的感染水平，與阿茲海默病的癥狀呈正相關(guān)的關(guān)系。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)表明，這些病毒在腦細(xì)胞里，能影響BACE1、PSEN1、APBB2 等經(jīng)典 “阿茲海默病基因”的表達(dá)。
先前，一些研究發(fā)現(xiàn)口腔衛(wèi)生是阿茲海默病的風(fēng)險因素。但風(fēng)險因素并不代表因果關(guān)系，因為我們并不知道究竟是導(dǎo)致口腔疾病的細(xì)菌促進(jìn)了阿茲海默病的病情發(fā)展，還是由于阿茲海默病太過嚴(yán)重，患者無暇關(guān)心自己的口腔衛(wèi)生。
而這，正是參與本研究的科學(xué)家們想要探索的問題。
從HIV到牙周炎病毒
這項研究的通訊作者叫做Stephen S. Dominy，曾經(jīng)是一名心理醫(yī)生。在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）擔(dān)任過副教授的他，負(fù)責(zé)參與治療受HIV感染的患者。當(dāng)時，他發(fā)現(xiàn)不少患者有相應(yīng)的失智癥癥狀，而治療HIV感染的抗病毒藥似乎能減輕這些癥狀。這個發(fā)現(xiàn)讓他深深著迷。
本研究的通訊作者Stephen S. Dominy博士 | Cortexyme官方網(wǎng)站
后來，他離開學(xué)校開始創(chuàng)業(yè)，并成為了一家名為Cortexyme的公司的共同創(chuàng)始人。這家公司專注于神經(jīng)退行性疾病，并于去年獲得了高達(dá)7600萬美元的B輪融資。
在那里，Dominy博士開始了一個新的項目。他與團(tuán)隊一道，開始研究阿茲海默病患者腦中的微生物感染痕跡。而他們專注的對象，就是上文中提到的牙齦卟啉單胞菌。這種細(xì)菌會分泌一種叫做牙齦菌蛋白酶（gingipain）的蛋白，對神經(jīng)有毒性。他們猜測，它可能與阿茲海默病的發(fā)病有關(guān)。
研究分為幾個階段。首先，他們分析了因阿茲海默病而去世的患者大腦，尋找牙齦菌蛋白酶的存在。研究發(fā)現(xiàn)，90%的大腦都帶有這種毒素，且這種毒素的水平與疾病的嚴(yán)重程度（更多tau蛋白與泛素蛋白）有著正相關(guān)性。其次，他們在罹患阿茲海默病的患者的脊髓液中，也發(fā)現(xiàn)了來自牙齦卟啉單胞菌的DNA。
阿茲海默病患者的大腦中，同時存在β淀粉樣蛋白（綠色）和牙齦菌蛋白酶（紅色）| 參考資料[1]
這種細(xì)菌和它分泌的毒素會導(dǎo)致阿茲海默病嗎？為了回答這個問題，研究團(tuán)隊在健康小鼠的牙齦上，隔兩天就抹上一層牙齦卟啉單胞菌，以觀后效。6周后，他們在小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)了病菌的存在。此外，小鼠腦中還出現(xiàn)了死亡的神經(jīng)元，β淀粉樣蛋白水平也有所增多。
體外實驗也表明，牙齦菌蛋白酶會損傷到tau蛋白。這能在一定程度上解釋阿茲海默病患者大腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是如何產(chǎn)生的。
小鼠實驗中，一款小分子抑制劑展現(xiàn)出了對病理指標(biāo)的改善效果 | 參考資料[1]
接下來的研究看起來則更具有說服力。研究人員們發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制牙齦菌蛋白酶的藥物，能有效清除小鼠大腦中的牙齦卟啉單胞菌，效果比普通的抗生素更好。在早期的人類臨床試驗中，一款類似的藥物也展現(xiàn)出了安全性，以及“表露出改善認(rèn)知功能”的信號。
《科學(xué)》雜志對這項研究的報道中說到，盡管它提供了表明因果關(guān)系的“證據(jù)”，但Dominy博士更進(jìn)一步，指出“牙齦卟啉單胞菌導(dǎo)致了阿茲海默病”。
這一點讓許多權(quán)威科學(xué)家無法認(rèn)同。
科學(xué)家們怎么看？
同樣是來自《科學(xué)》雜志的報道——即便是“病毒假說”的擁躉，都沒有對此表示信服。“我認(rèn)同說這種微生物可能是阿茲海默病的影響因子。但說它導(dǎo)致了阿茲海默病，我不是很信服。”哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院的神經(jīng)生物學(xué)家Robert Moir教授說道。而他本人正是阿茲海默病“病毒假說”的領(lǐng)軍人物之一。2018年7月，他的團(tuán)隊在《Neuron》雜志上發(fā)表論文，表明在體外實驗和小鼠實驗中，人類的β淀粉樣蛋白對皰疹病毒有保護(hù)作用。
《科學(xué)》雜志的報道標(biāo)題相對更為嚴(yán)謹(jǐn) | 參考資料[2]
Moir教授的質(zhì)疑不無道理。在大腦體內(nèi)，人類已經(jīng)找到了不少細(xì)菌和病毒。它們都有可能讓大腦產(chǎn)生反應(yīng)，產(chǎn)生阿茲海默病的病理性特征。簡單歸因于單種細(xì)菌，目前的證據(jù)還不足。
為什么說證據(jù)不足？這是因為目前已經(jīng)進(jìn)行的實驗，還有不少局限：首先，牙齦菌蛋白酶對tau蛋白的損害，來源于體外實驗的觀察結(jié)果；其次，牙齦卟啉單胞菌感染會影響大腦的多個病理指標(biāo)，是小鼠實驗的分析結(jié)果；第三，在人類患者中進(jìn)行的小型實驗，參與者只有9人，樣本數(shù)可能存在不足。
更何況，牙周炎與阿茲海默病的關(guān)聯(lián)，原本也并非那么緊密。《科學(xué)》的報道指出，大約50%的美國成年人患有牙周炎。難道他們都會發(fā)展成阿茲海默病嗎？
不過話說回來，以上的這些不確定性，并不能否認(rèn)這項研究的重要意義。正如阿茲海默病藥物開發(fā)基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）的首席科學(xué)官Howard Fillit博士所言，研究人員們做了大量的實驗，來表明牙齦菌蛋白酶是阿茲海默病的藥物靶點。這個嘗試值得鼓勵。
這項研究能轉(zhuǎn)化成治療阿茲海默病的方法嗎？顯然，我們需要更多臨床試驗來進(jìn)行驗證。可喜的是，Cortexyme已經(jīng)開始了策劃，并有望在今年開啟2/3期臨床試驗。
總結(jié)
綜上所述，這項研究為阿茲海默病的“病毒假說”，提供了新的證據(jù)。但說這種細(xì)菌導(dǎo)致阿茲海默病是“實錘”，則未免有些夸大的成分。其中的因果關(guān)系，還有待更多研究來證實。
但這一結(jié)果對我們也并非沒有意義。不管牙周炎細(xì)菌會不會導(dǎo)致阿茲海默病，認(rèn)真刷牙，勤用牙線，總是沒有錯的。就算牙周炎細(xì)菌最終證實和阿茲海默病沒有關(guān)系，刷牙和使用牙線也能改善你的口腔健康。
參考資料：
[1] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333
[2] Gum disease–causing bacteria could spur Alzheimer’s, Retrieved January 24, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/01/gum-disease-causing-bacteria-could-spur-alzheimer-s
[3] Cortexyme Announces Phase 1 Data Demonstrating COR388 is Safe and Well Tolerated in Healthy Older Volunteers and Alzheimer’s Patients, Retrieved January 24, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181024005522/en/Cortexyme-Announces-Phase-1-Data-Demonstrating-COR388
