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胰島素類(lèi)似物

胰島素類(lèi)似物-性狀
甘精胰島素（來(lái)得時(shí)、國(guó)產(chǎn)的長(zhǎng)秀霖）為無(wú)色澄清溶液。(長(zhǎng)效)
賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）為無(wú)色澄明液體。（超短效）短效類(lèi)似物
門(mén)冬胰島素（諾和銳）為無(wú)色澄明液體。（超短效）短效類(lèi)似物

胰島素類(lèi)似物-類(lèi)別
胰島素類(lèi)似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時(shí)在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。20世紀(jì)90年代末，人類(lèi)在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類(lèi)似物（InsulinSimilitude），亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素。目前已用于臨床的有賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。其中前兩種為短效類(lèi)似物，后兩種為長(zhǎng)效類(lèi)似物。
胰島素類(lèi)似物-功能主治
適用于需用胰島素治療的糖尿病
胰島素類(lèi)似物-不良反應(yīng)
　1、低血糖反應(yīng)
一般而言，低血糖是胰島素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。如果注射胰島素的劑量高于患者對(duì)胰島素的需求量，就可能發(fā)生低血糖反應(yīng)，嚴(yán)重的低血糖，特別是復(fù)發(fā)的，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損害。長(zhǎng)期或嚴(yán)重的低血糖發(fā)作有可能危及生命。
許多患者腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征早于神經(jīng)性低血糖的癥狀和體征的出現(xiàn)。一般而言，血糖下降幅度越大和越快，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的征兆和癥狀就越明顯。
2、眼睛
血糖控制明顯改變時(shí)，由于晶體腫脹及折射系數(shù)的暫時(shí)性改變，可能發(fā)生一過(guò)性視力障礙。
長(zhǎng)期改善血糖控制，降低了糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)。然而因強(qiáng)化胰島素治療而使血糖控制迅速改善，糖尿病視網(wǎng)膜病變有可能暫時(shí)性惡化。增殖性視網(wǎng)膜病變的患者，特別是尚未用激光凝固治療者，嚴(yán)重的低血糖發(fā)作時(shí)可能發(fā)生一過(guò)性黑。
3、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良
與其他胰島素治療一樣，在注射部位可能發(fā)生脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，而延緩局部胰島素的吸收。在用甘精胰島素等療法的臨床研究中觀察到，1－2％的病人發(fā)生脂肪組織增厚，而脂肪組織萎縮的則很少見(jiàn)，在某一注射區(qū)內(nèi)經(jīng)常輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防發(fā)生上述改變。
4、注射部位和過(guò)敏反應(yīng)
在用甘精胰島素治療的臨床研究中，觀察到3％－4％的病人在注射部位有反應(yīng)。這些反應(yīng)包括發(fā)紅、疼痛、瘙癢、蕁麻疹、腫脹或炎癥。
多數(shù)胰島素注射部位的輕微反應(yīng)，通常在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)恢復(fù)。
對(duì)胰島素的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是罕見(jiàn)的。對(duì)胰島素（包括甘精胰島素）或賦形劑的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)包括全身性的皮膚反應(yīng)、血管性水腫、支氣管痙攣、低血壓和休克，甚至威脅生命。
5、其他反應(yīng)
胰島素治療可能誘發(fā)胰島素抗體的產(chǎn)生。在臨床研究中，對(duì)人胰島素及甘精胰島素有交叉反應(yīng)的抗體出現(xiàn)頻率與出現(xiàn)在中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）和甘精胰島素治療組相同。在極少數(shù)病例中，由于上述胰島素抗體的存在，應(yīng)調(diào)整胰島素的劑量以糾正高或低血糖的趨勢(shì)。
罕見(jiàn)胰島素產(chǎn)生的鈉潴留和水腫，特別是用強(qiáng)化胰島素療法改善先前不好的代謝控制時(shí)，須加注意。
門(mén)冬胰島素不良反應(yīng)：
低血糖：低血糖是胰島素治療中最頻繁發(fā)生的不良反應(yīng)。低血糖癥狀常突然出現(xiàn)。常見(jiàn)不良反應(yīng):用胰島素治療有可能發(fā)生水腫和視功能調(diào)節(jié)異常，但這些癥狀多為短暫的。過(guò)敏:胰島素治療過(guò)程中還可能發(fā)生局部過(guò)敏反應(yīng)(注射部位皮膚發(fā)紅，水腫和搔癢)。但通常為短暫的，繼續(xù)治療可以消失。 全身性過(guò)敏反應(yīng)很少發(fā)生，但可能危及生命。 若未能輪換注射部位，有可能在注射部位發(fā)生脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。
賴脯胰島素不良反應(yīng)：全身反應(yīng)－ 過(guò)敏反應(yīng)皮膚和皮膚附件－ 注射部位局部反應(yīng)，脂肪萎縮、瘙癢、皮疹。其它－ 低血糖低血糖是胰島素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，每個(gè)糖尿病人都可能發(fā)生過(guò)。嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致意識(shí)喪失，甚至死亡(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]下，預(yù)防措施)。局部的過(guò)敏反應(yīng)可出現(xiàn)注射部位紅、腫、癢，這些輕微反應(yīng)可于數(shù)日或數(shù)周內(nèi)消失，這些反應(yīng)在某些病例中并非由胰島素所致，而是由于其它因素如皮膚消毒劑的刺激作用或注射技術(shù)欠佳等造成。胰島素全身過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)，但較嚴(yán)重，全身過(guò)敏反應(yīng)可引起全身皮疹、氣短、喘息、血壓下降、脈快或大汗，嚴(yán)重的全身過(guò)敏反應(yīng)可威脅病人生命。
胰島素類(lèi)似物-劑量/用法用量
長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，應(yīng)該每天一次在固定的時(shí)間皮下注射給藥。必須個(gè)體化對(duì)預(yù)期的血糖水平，以及降血糖藥的劑量及給藥時(shí)間進(jìn)行確定及調(diào)整。當(dāng)患者體重或生活方式變化、胰島素給藥時(shí)間改變或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況時(shí)（參見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)【注意事項(xiàng)】），可能需要調(diào)節(jié)劑量。應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行任何胰島素劑量的改變并遵醫(yī)囑。
用法：
甘精胰島素皮下注射給藥。
切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長(zhǎng)效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)。
如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。
腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或葡萄糖水平未見(jiàn)臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換。
甘精胰島素注射液不能同任何別的胰島素或稀釋液混合?；旌匣蛳♂寱?huì)改變其時(shí)間/作用特性，混合會(huì)造成沉淀。
其他使用細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱使用和操作指南。
地特胰島素國(guó)內(nèi)無(wú)使用

門(mén)冬胰島素，短效胰島素類(lèi)似物起效更快，持續(xù)作用時(shí)間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射。如有必要，可于餐后立即給藥。本品劑量需個(gè)體化，由醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定。但一般應(yīng)與中效或長(zhǎng)效胰島素合并使用，至少每日一次。胰島素需求量通常為每公斤體重每日0.5-1.0U。其中2/3用量是餐時(shí)胰島素，另1/3用量是基礎(chǔ)胰島素。糖尿病患者代謝控制的改善可以有效延緩?fù)砥诤喜Y的發(fā)生和進(jìn)展。因此，建議改善代謝控制，包括進(jìn)行血糖檢測(cè)。本品經(jīng)皮下注射，部位可選擇腹壁、大腿、三角肌區(qū)域和臀肌區(qū)域，或在腹壁連續(xù)輸注。注射位置應(yīng)在同一區(qū)域內(nèi)輪換。皮下注射后，10-20分鐘內(nèi)起效，因此注射后10分鐘內(nèi)需進(jìn)食含有碳水化合物的食物。最大作用時(shí)間為注射后1-3小時(shí)，降糖作用可持續(xù)3-5小時(shí)。
賴脯胰島素劑量由醫(yī)生根據(jù)病人的需要情況來(lái)決定。賴脯胰島素是快速起效產(chǎn)品，給藥時(shí)間更接近用餐時(shí)間(用餐前15分鐘之內(nèi))，而常規(guī)胰島素需在餐前較長(zhǎng)時(shí)間給藥(用餐前30分鐘到45分鐘)。賴脯胰島素可根據(jù)醫(yī)生建議與長(zhǎng)效胰島素或口服磺酰脲類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用。賴脯胰島素皮下注射部位可選擇上臂，大腿，臀部或腹部，應(yīng)輪換注射部位，同一注射部位每月注射不能超過(guò)一次。注射時(shí)應(yīng)小心，不要損傷血管。應(yīng)教育病人掌握正確的注射技術(shù)。12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在肝、腎功能不全的情況下，胰島素的需要量可能會(huì)減小。
胰島素類(lèi)似物-注意事項(xiàng)

　糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素，推薦靜脈注射常規(guī)胰島素。
由于經(jīng)驗(yàn)有限，兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評(píng)估（參見(jiàn)【用法用量】）。
腎功能損害患者由于胰島素的代謝減慢，對(duì)胰島素的需要量可能減少。老年人及進(jìn)行性腎功能衰退患者，對(duì)胰島素的需要量可能逐漸減少。
嚴(yán)重肝損害患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝降低，對(duì)胰島素的需要量可能減少。
對(duì)血糖控制不好，或有高血糖癥或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面回顧患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。
胰島素類(lèi)似物-生產(chǎn)企業(yè)
賽諾非-安萬(wàn)特、禮來(lái)、諾和諾德
胰島素類(lèi)似物-參考資料
類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)作了哪些修飾
胰島素由胰腺β細(xì)胞分泌，又稱儲(chǔ)存激素。為一種可溶性酸性蛋白，結(jié)構(gòu)包括兩條肽鏈（A、B鏈），A鏈含21個(gè)氨基酸殘基；B鏈含30個(gè)。兩條肽鏈分別由兩個(gè)胱氨酸二硫鍵連接，其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關(guān)鍵位。
1.賴脯胰島素
是人胰島素B鏈的28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序換位。這種互換改變了B鏈末端的空間結(jié)構(gòu)，減少了二聚體內(nèi)胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變，易于解離，注射后能較快分解，從而在皮下注射后吸收迅速，起效快、消除更快、作用持續(xù)時(shí)間短，模擬胰島素的第一時(shí)相的分泌?？稍诓颓?、餐時(shí)、餐后注射，并可減少低血糖的發(fā)生。
2.門(mén)冬胰島素
利用啤酒酵母屬，采用重組DNA技術(shù)合成，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門(mén)冬氨酸替代，此種改變旨在天門(mén)冬氨酸的陰離子的引進(jìn)，電荷排斥來(lái)阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合。與人胰島素相比，減弱了溶液中胰島素分子間的結(jié)合強(qiáng)度，使之分子的聚合減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射后10～20分鐘內(nèi)起效，并可降低餐后的血糖曲線和糖化血紅蛋白A（HbA1c）。
3.甘精胰島素
在B鏈的C端增加2個(gè)精氨酸殘基，且A21的門(mén)冬酰胺殘基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等當(dāng)點(diǎn)向酸性偏移，促使在pH4時(shí)能完全溶解，而在更高的pH4時(shí)溶解度較低；另外，其六聚體的穩(wěn)定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后緩慢、持續(xù)地溶解和吸收，并在24小時(shí)內(nèi)不斷被吸收入血，不產(chǎn)生血漿峰濃度值，有效作用呈平坦直線，藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑，如球蛋白鋅、中性精蛋白鋅胰島素（NPH）更加貼近正?；A(chǔ)的人胰島素，同時(shí)在夜間發(fā)生低血糖的概率較低。
4.地特胰島素
地特胰島素（Detemir）與人胰島素相比，去除了30位的氨基酸，并在B鏈的29位點(diǎn)連接14－C脂肪酸鏈，但仍有鋅離子存在，胰島素的分子以六聚體的形式表達(dá)。皮下注射后吸收和擴(kuò)散緩慢，在血漿中99％與白蛋白結(jié)合，以極其緩慢的速度釋放進(jìn)入血液，血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。同時(shí)制劑為澄清的液體，注射時(shí)劑量便于掌握和準(zhǔn)確。國(guó)外對(duì)1000名1型糖尿病患者研究中發(fā)現(xiàn)，其降低HbA1c的效果優(yōu)于NPH，在夜間發(fā)生低血糖的幾率少于NPH。
與胰島素相比，類(lèi)似物的作用優(yōu)勢(shì)有多少？


類(lèi)似物與人胰島素比較，有著諸多益處：
1.起效快速，避免了人胰島素的起效時(shí)間需30～60分鐘、必須餐前30分鐘給藥的缺點(diǎn)，僅鄰近餐前15分鐘注射，或于餐后即用，同時(shí)作用持續(xù)時(shí)間短。
2.貼近生理治療，類(lèi)似物和長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，三餐時(shí)注射短效類(lèi)似物及睡前注射甘氨胰島素，可幫助糖尿病患者更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過(guò)程，以最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。
3.峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。
4.顯著減少夜間低血糖發(fā)作。一項(xiàng)有518名2型糖尿病患者參與的臨床試驗(yàn)表明，1日1次的甘氨胰島素的療效與NPH相當(dāng)，但低血糖的發(fā)生率分別為31.3％和40.2％。另三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，共計(jì)780名1型糖尿病患者0～6點(diǎn)發(fā)生低血糖的例數(shù)，賴脯胰島素明顯少于人胰島素，Meta分析72名患者于兩藥注射后所發(fā)生的低血糖反應(yīng)分別有102次和131次（P＝0.024）。
5.可降低糖合血紅蛋白（HbA1c），達(dá)到＜7％的指標(biāo)。
6.注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小，吸收的變異度有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時(shí)，可在皮下形成儲(chǔ)存，療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)，而類(lèi)似物極少出現(xiàn)此類(lèi)現(xiàn)象。
7.睡前注射甘精胰島素與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，將提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常預(yù)想的更容易實(shí)現(xiàn)節(jié)約費(fèi)用的目標(biāo)。
8.口服腎上腺皮質(zhì)激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖處理受損，皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。但胰島素類(lèi)似物可改變此弊端。
9.類(lèi)似物不過(guò)度激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1（IGF－1），較少介導(dǎo)增殖效應(yīng)。