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翻譯 By 鄭彥東李嘉明劉承宇

冰凍三尺非一日之寒，生物體的衰老也并非一蹴而就的，而是一個累積的過程。細胞，作為生物體的基本單位，它的衰老會導(dǎo)致其內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一系列變化，并且還可能通過分泌相關(guān)物質(zhì)進而影響到其周圍的其他細胞和微環(huán)境，因此衰老細胞可能是個體衰老的驅(qū)動力之一。越來越多的研究表明，清除衰老細胞可能是最具前景的延緩衰老的干預(yù)手段之一。Marco Demaria教授團隊于今年8月《Trends in Cell Biology》雜志上發(fā)表了一篇題為“A Senescence-Centric View of Aging: Implications for Longevity and Disease”的綜述文章，介紹了衰老細胞能夠?qū)е滤ダ虾退ダ舷嚓P(guān)疾病的證據(jù)，并總結(jié)了近年來通過靶向衰老細胞來延緩衰老的研究結(jié)果，為清除衰老細胞的應(yīng)用和發(fā)展提供了新的視角。

通訊作者：Marco Demaria（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）

Highlights

（1）越來越多的證據(jù)表明衰老細胞在衰老過程中會產(chǎn)生有害的影響。

（2）在動物模型中，衰老細胞的清除已被證明可以改善衰老相關(guān)的病癥，這為新的臨床試驗帶來了曙光。

（3）依據(jù)不同的衰老細胞機制，可以從藥理學(xué)上開發(fā)新的治療靶點。

術(shù)語表

年齡相關(guān)疾病（Age-associated diseases）：發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)的疾病，其中大多數(shù)具有炎性發(fā)病機制，并且與細胞衰老水平的增加相關(guān)。
衰老（Aging）：隨時間累積的分子和細胞損傷導(dǎo)致身體和精神機能的逐漸下降，同時疾病和死亡的風(fēng)險也隨之增加。
凋亡（Apoptosis）：程序性的、受控的細胞死亡，該過程會調(diào)節(jié)個體的生長、發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和腫瘤抑制。
細胞衰老（Cellular senescence）：是一種響應(yīng)不同應(yīng)激刺激的異質(zhì)性細胞狀態(tài)，其特征是穩(wěn)定的細胞周期阻滯以及形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化，包括促炎介質(zhì)表達和分泌的增強。
衰弱（Frailty）：是指在老年人中觀察到的一種臨床綜合征，具有體質(zhì)不佳、疾病發(fā)作和進展變快以及應(yīng)對細胞和組織壓力的能力下降等特點。
衰老轉(zhuǎn)換（Geroconversion）：是指從可逆細胞周期停滯（靜止）到不可逆細胞周期停滯（衰老）的轉(zhuǎn)變。
健康壽命（Healthspan）：個體身體健康、沒有殘疾和疾病的生命階段。
免疫衰老（Immunosenescence）：免疫系統(tǒng)，尤其是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能隨年齡逐漸降低，這會導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。
炎性衰老（Inflammaging）：非病原體引起的低程度慢性炎癥，可導(dǎo)致老年人發(fā)病和死亡的風(fēng)險。
壽命（Lifespan）：衡量人口出生到死亡之間的平均生存時間。
線粒體功能障礙相關(guān)的衰老（Mitochondrial dysfunctionassociated senescence，MiDAS）：是指起源于功能異常的線粒體的細胞衰老，它可能是活性氧物質(zhì)積累的一種結(jié)果。
線粒體自噬（Mitophagy）：由自噬作用調(diào)節(jié)功能障礙的線粒體的降解。
早衰癥（Progeroid）：類似過早衰老的綜合癥或表型。
衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP）：衰老細胞分泌的強力且異質(zhì)的可溶性調(diào)節(jié)物質(zhì)，這些分泌物包括細胞因子、趨化因子、生長因子、蛋白酶和細胞外囊泡。
旁分泌衰老（Paracrine senescence）：由臨近的衰老細胞分泌的SASP因子介導(dǎo)的非細胞自發(fā)性的細胞衰老。
衰老細胞治療（Senotherapeutics）：針對細胞衰老的分子和策略，可以分為殺死衰老細胞（通過程序性細胞死亡的方法選擇性清除衰老細胞）和抑制衰老（只調(diào)節(jié)衰老相關(guān)表型而不殺死衰老細胞）兩種方法。

摘要

細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滯的細胞狀態(tài)，同時伴隨著大分子改變及炎癥相關(guān)因子的分泌。自20世紀60年代被首次發(fā)現(xiàn)以來，衰老細胞一直以來被認為是與年齡相關(guān)的再生能力喪失的潛在原因。在本文中，作者討論了最近一些關(guān)于細胞衰老的研究，這些研究暗示了細胞衰老是衰老過程的主要調(diào)控機制。此外，對涉及細胞衰老的與年齡相關(guān)的病理過程進行了整體的概述，描述了衰老細胞驅(qū)動衰老和疾病的機制，并討論了依據(jù)這些機制開發(fā)治療靶點的最新進展。最后，作者辯證地分析了衰老細胞治療的發(fā)展及其在臨床中的應(yīng)用，也強調(diào)了其局限性，并為其未來的應(yīng)用和發(fā)展提出了建議。

細胞衰老：從生理學(xué)到病理學(xué)

細胞衰老是一種持久的、一般不可逆的生長停滯狀態(tài)，其也是一種有效的腫瘤抑制機制。衰老相關(guān)細胞周期停滯的一個主要驅(qū)動力是一種慢性DNA損傷反應(yīng)（DDR），它源自未及時清除的DNA損傷并可激活細胞周期抑制劑。衰老細胞的其他特征也包括：（表觀）遺傳圖譜和基因表達的劇烈變化、持久的大分子損傷、代謝異常和高分泌表型的激活。

高分泌表型定義為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），其是趨化因子、細胞因子、基質(zhì)重塑蛋白酶和細胞外囊泡（EVs）的合稱。SASP已被猜測與細胞衰老和炎癥有關(guān)、并參與組織功能障礙。SASP的誘因十分復(fù)雜，其組成取決于多種內(nèi)在和外在因素。

局部可控的SASP在胚胎早期發(fā)育，腫瘤的抑制和特定的組織修復(fù)過程中發(fā)揮正向作用。細胞衰老有利于胚胎發(fā)生過程中的器官的正確發(fā)育，通過抑制細胞的增殖以及激活腫瘤免疫監(jiān)視來抑制組織腫瘤的惡化，在皮膚損傷過程中促進組織修復(fù)。相比之下，衰老細胞和其導(dǎo)致的長期SASP會導(dǎo)致慢性炎癥、誘導(dǎo)年齡相關(guān)疾病的發(fā)生以及形成癌癥所需的微環(huán)境。在這方面，拮抗基因多效性（編者注：如果一個基因具有多個功能，一些功能有利于生命體生長繁殖，而另一些功能不利于生命體的生長繁殖，那么這一現(xiàn)象被稱為拮抗基因多效性）的進化理論被用來解釋衰老的表型。根據(jù)這一理論，一種生物特征可能有利于生命早期的生存和繁殖，但其代價是生命后期的健康壽命縮短。近年來，能夠誘導(dǎo)性消除衰老細胞的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的產(chǎn)生直接證明了衰老的多效生物學(xué)功能（框1）。與之一致的是在年輕健康個體中，機體受損時會激活衰老細胞以確保正確的組織功能和修復(fù)，并抵消最初的致癌性刺激，而其不適當(dāng)?shù)募せ詈颓謇硪约半S著年齡的增長逐漸積累會導(dǎo)致疾病（圖1）。因此，選擇性針對細胞衰老的干預(yù)措施有可能延緩衰老并減輕多種衰老相關(guān)的功能障礙。

圖1 以細胞衰老為中心的衰老觀。一些衰老標志物（線粒體功能失常、營養(yǎng)感知能力下調(diào)、蛋白穩(wěn)態(tài)丟失、表觀遺傳變化、端粒縮短、基因組不穩(wěn)定性）會誘導(dǎo)正常細胞衰老，這將通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）導(dǎo)致其周圍細胞的旁分泌衰老。衰老過程通過SASP促進的細胞衰老和免疫系統(tǒng)功能的下降，二者共同導(dǎo)致衰老細胞在有機體內(nèi)的積累。在老年個體中，衰老細胞久而久之地積累會造成組織的功能失調(diào)，并增加衰老相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險，而通過不同細胞衰老治療清除衰老細胞可以延長老年個體的健康壽命。

框 1 遺傳小鼠模型中衰老細胞的清除

(1)p16-3MR小鼠：p16^INK4A啟動子報告基因具有合成Renilla熒光素酶（發(fā)光檢測）、單鏈（m）RFP和截斷的單純皰疹病毒1胸苷激酶（HSV-TK）的功能域。該功能域可通過體內(nèi)發(fā)光和mRFP熒光鑒定和分離p16^INK4A+細胞。此外，HSV-TK可通過更昔洛韋（GCV）治療特異性清除p16^I^NK4a+細胞。

(2)INK-ATTAC小鼠：p16^IN^K4a+細胞含有p16^INK4a啟動子報告基因，并與由FK506結(jié)合蛋白（FKBP）和caspase 8（Casp8）組成的融合蛋白構(gòu)建。在該小鼠模型中，合成分子AP20187誘導(dǎo)FKBP-Casp8二聚化，p16^INK4A+細胞被caspase依賴性凋亡選擇性殺死。

(3)INK-NTR小鼠：INK-ATTAC小鼠的修飾，其中FKBP-Casp8被NTR基因取代。將無毒前體藥物Metrodinazole（Mtz）注入小鼠體內(nèi)，NTR將其轉(zhuǎn)化為細胞毒性代謝物，從而消除p16^INK4a+細胞。

(4)ARF-DTR小鼠：p19-Arf啟動子，以及熒光素酶基因和白喉毒素（DT）受體，使Arf+細胞在體內(nèi)發(fā)光檢測，并可通過DT進行清除。

細胞衰老是基本的衰老機制

衰老細胞展現(xiàn)并整合了多個衰老標志（圖2）。漸行性端粒侵蝕通過p53依賴的DDR誘導(dǎo)衰老，與失調(diào)的毛細血管擴張突變（ATM）以及ATM和Rd3相關(guān)（ATR）的活性相協(xié)調(diào)。穩(wěn)定的p53一定程度上通過誘導(dǎo)細胞周期依賴激酶（CDK）2抑制劑p21^WAF1/Cip1的表達，抑制pRB的磷酸化，從而導(dǎo)致細胞周期阻滯。CDK4/6抑制劑p16^INK4a蛋白表達的增加也阻斷了pRB磷酸化，其通過抑制E2F蛋白家族的活性而導(dǎo)致細胞增殖阻滯。端粒侵蝕導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)的改變，稱為端粒脫帽（telomere uncapping），這會造成額外的DNA斷裂和基因組不穩(wěn)定增加。由氧化應(yīng)激、輻射（如紫外光和電離輻射）和基因毒性藥物（如化療）等引起的DNA損傷可轉(zhuǎn)化為DNA雙鏈斷裂（DSBs），細胞會對其迅速做出反應(yīng)，并試圖通過激活DDR進行修復(fù)。持續(xù)的DDR啟動了SASP因子的分泌。與端粒一樣，線粒體功能障礙也會導(dǎo)致細胞衰老。這在一定程度上是由線粒體數(shù)量的增加、融合和分裂率的變化以及膜電位的改變所導(dǎo)致的。線粒體功能異常相關(guān)的衰老（MiDAS）導(dǎo)致大量活性氧（ROS）的產(chǎn)生，而ROS又反過來驅(qū)動DDR和SASP因子的分泌。MiDAS和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性的增加也可歸因于營養(yǎng)敏感分子的失調(diào)。特別是，NAD⁺/NADH比值的降低和線粒體蘋果酸酶的缺失可激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK），進而通過p53觸發(fā)細胞周期阻滯。AMP:ATP和ADP:ATP的比例的增加也會導(dǎo)致sirtuin蛋白和poly-ADP核糖聚合酶（PARP）功能的下降，這是SASP和NF-κB的重要調(diào)節(jié)器。盡管有很多研究表明活化的mTOR參與調(diào)控SASP，但其在衰老細胞自噬中的作用尚不清楚。mTOR是目前公認的自噬抑制因子，研究表明抑制自噬可以誘導(dǎo)衰老。與之矛盾的是，自噬通量的增加對于抵消內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）是必不可少的，這種增加部分源于SASP的大量分泌，因此有助于衰老細胞的存活。這表明，在衰老激活過程中，一般自噬和選擇性自噬可能具有相反的作用。ROS的產(chǎn)生和DDR的增強導(dǎo)致了蛋白功能的改變。大多數(shù)含有絲氨酸/蘇氨酸或半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)容易受到氧化損傷，并通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號級聯(lián)激活細胞衰老。ROS水平的升高也會影響蛋白質(zhì)的正確折疊和聚合，而這也是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的特征。值得注意的是，增強的ROS與UPR中涉及的不同伴侶蛋白（如熱休克蛋白HSPs）酶活性的改變和降低相關(guān)，而UPR與衰老過程中異常自噬介導(dǎo)的蛋白降解相耦合。衰老的一個共同特征是慢性輕度炎癥，也稱為無菌炎癥（在沒有病原體的情況下激活免疫反應(yīng)）。衰老細胞負擔(dān)增加會影響巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞的功能，從而傾向于在年輕和年老組織微環(huán)境之間轉(zhuǎn)換為更具免疫抑制的功能。胸腺作為主要的T淋巴器官，調(diào)節(jié)T細胞庫和免疫耐受。隨著年齡增加，胸腺逐漸退化，這與初始T細胞的減少和對感染的免疫反應(yīng)能力降低有關(guān)。胸腺退化伴隨著細胞衰老，這導(dǎo)致組織萎縮、炎癥和胸腺生成損傷。比較重要的是，已有研究表明攜帶功能異常線粒體的衰老T細胞會觸發(fā)周圍器官的I型細胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致小鼠衰老表型加劇。此外，mTOR活性的上調(diào)和線粒體的氧化應(yīng)激與老年人造血祖細胞的衰老有關(guān)。

圖2 衰老細胞在與年齡相關(guān)的疾病中起扮演著重要的角色。衰老細胞的消除在年齡相關(guān)的疾病中已產(chǎn)生了有益的影響。先前研究表明一些衰老細胞與疾病的發(fā)生有關(guān)。縮寫：AF（Annulus fibrosus cells）：纖維環(huán)；NP（nucleus pulposus cells）：髓核；RPE（retinal pigment epithelium）：視網(wǎng)膜色素上皮。

因此，免疫衰老導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和干細胞功能受損可能是由早期衰老激活、持續(xù)分泌的SASP和衰老誘導(dǎo)的炎癥小體激活介導(dǎo)的。衰老過程中衰老細胞的積累和SASP因子的分泌會促進炎癥反應(yīng)、改變細胞間的通訊并且限制再生，從而導(dǎo)致組織功能的障礙和病變。

衰老相關(guān)疾病中靶向衰老細胞療法

之前的臨床研究表明，在遺傳動物模型（框1）和不同分子靶標的抗衰老療法（表1）中特異清除衰老細胞可以減輕與年齡有關(guān)的病癥和因衰老導(dǎo)致的身體機能減退（圖2）。在下文的章節(jié)中，我們討論了這些領(lǐng)域中最相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。

肌肉骨骼功能障礙

骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種在活動關(guān)節(jié)中產(chǎn)生的疾病，它是老年人慢性疼痛和殘疾的元兇之一。許多研究已經(jīng)報道了衰老細胞會在老年軟骨中積累并且參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。通過在小鼠膝蓋注射衰老細胞會產(chǎn)生類似于骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，這證明了細胞衰老是骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生原因之一。衰老細胞可能會從老年人的軟骨中產(chǎn)生，也可能作為一種促進組織再生的創(chuàng)傷性損傷的途徑。通過遺傳（p16-3MR；框1）或藥理學(xué)（UBX0101；表1）方法可以在創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中實現(xiàn)的對衰老細胞的選擇性清除，這會阻止OA的進一步發(fā)展，同時也會增加細胞外基質(zhì)（ECM）成分的合成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13和白介素（IL）-1β的表達，最終減輕病痛。此外，消除自然衰老中積累的p16^INK4a細胞可以減輕軟骨退化。在骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細胞中，使用UBX0101處理可以增加ECM蛋白的合成，并有利于再生環(huán)境的形成；另一種可以促進衰老細胞裂解的藥物非諾貝特（fenofibrate，一種PPARα激動劑）可以減輕IL-1β處理后人軟骨移植物中的蛋白聚糖的損失。此外通過抑制抗凋亡蛋白c-IAP ?（細胞凋亡抑制蛋白，cell inhibitor of apoptosis protein）來局部消除衰老細胞，這可以在創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中減少SASP的分泌并促進再生。最后，越來越多的證據(jù)表明，靶向與SASP相關(guān)信號網(wǎng)絡(luò)中的分子（例如雷帕霉素和二甲雙胍）有利于軟骨再生環(huán)境的形成，并在臨床前期的研究中發(fā)揮有益作用。

表1 衰老細胞清除療法及其分子靶點

骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)為總骨量減少和骨折的風(fēng)險增加。衰老過程中骨質(zhì)流失的原因是骨形成的減少和骨髓脂肪生成的增加。通過穿刺檢查老年人類和小鼠發(fā)現(xiàn)他們的成骨祖細胞、成骨細胞和骨細胞中有均有較高水平的p16^INK4a表達。Ercc1（-/Δ）是一種由于DNA修復(fù)功能受到損壞的早衰小鼠模型，其DNA的損傷會逐漸積累。通過對這種小鼠進行衰老細胞清除的雞尾酒療法，即使用達沙替尼（D，具有多種功能的抗癌藥物；表1）加上槲皮素（Q，具有多種功能的多酚）進行治療后，發(fā)現(xiàn)其骨中礦物質(zhì)含量和密度均有增加。此外，通過遺傳方法（INK-ATTAC小鼠；框1）或藥理方法（D+Q）可以增強抗吸收途徑和合成代謝途徑，從而增加老年小鼠的骨量和骨強度并降低由于放射治療引起的骨損失。多項臨床前期研究表明，對氧化應(yīng)激起抑制作用的分子可延緩骨細胞的衰老并減少SASP的分泌，并改善骨骼結(jié)構(gòu)。例如，經(jīng)FDA批準的Janus激酶（JAK 1/2）以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）抑制劑魯索替尼（ruxolitinib），已被證明是SASP的抑制劑，可以降低骨吸收，同時促進新骨骼的形成。

肌肉減少癥

衰老與骨骼肌質(zhì)量和功能的顯著降低相關(guān)聯(lián)，這種骨骼肌機能的降低被定義為肌肉減少癥，這會導(dǎo)致老年人衰弱并增加死亡率。一項研究證實了細胞衰老在促進肌肉衰弱中的作用，衰老細胞清除療法D+Q處理的老年小鼠身體機能（行走速度、耐力和抓力）得到了顯著改善。最近的研究也表明衛(wèi)星細胞衰老是肌肉減少癥發(fā)展的關(guān)鍵。衛(wèi)星細胞是駐留的肌肉干細胞，它是損傷或運動后骨骼肌再生和發(fā)育所必需的，在這個過程中衛(wèi)星細胞會打破靜止狀態(tài)，進行增殖并促進肌肉纖維的修復(fù)和生長。在衰老的骨骼肌（28-32月齡）和早衰小鼠中，衛(wèi)星細胞轉(zhuǎn)換的激活受到衰老轉(zhuǎn)換的影響，這可以通過衰老相關(guān)的（SA）-β半乳糖苷酶染色的加深和p16^INK4a和Igfbp5的表達量的增加來證明。研究發(fā)現(xiàn)老年人衛(wèi)星細胞的衰老是由線粒體自噬降低和ROS增加引起的，通過抑制p16^INK4a和ROS，或激活自噬作用可以恢復(fù)衛(wèi)星細胞的功能和肌肉再生。此外，通過促進Smad3介導(dǎo)的CDKs（最著名的是p15^INK4B和p21^{WAF1 / Cip1}）的增加，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β信號傳導(dǎo)也參與了衛(wèi)星細胞的衰老，抑制TGF-β信號傳導(dǎo)可促進衰老小鼠的肌肉再生。衰老的纖維/脂肪形成祖細胞和有絲分裂后的肌纖維也在衰老小鼠運動后的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，這些衰老細胞亞型在肌肉衰減癥中的作用有待進一步研究。此外，機體其他細胞類型的衰老也可能導(dǎo)致肌肉減少癥，將衰老的前體脂肪細胞移植到健康小鼠中會明顯導(dǎo)致其身體機能障礙和肌肉衰弱，這有力地證明了這個觀點。最后，在退行性肌肉萎縮性疾病，如肌肉營養(yǎng)不良的小鼠模型中也有相關(guān)衛(wèi)星細胞衰老的報道，這表明細胞衰老在其他肌肉萎縮狀況的病理中也起作用。

椎間盤退行性病變

椎間盤退行性病變（IVDD）被認為是衰老過程中的自然進程，通常與慢性背部疼痛有關(guān)。用D+Q清除早衰小鼠的衰老細胞會增加椎間盤髓核（NP）中蛋白聚糖的水平，這表明組織中的細胞外基質(zhì)情況有所改善。用姜黃素或鄰香蘭素（o-vanillin）清除衰老的人類髓核細胞會增加Ki-67陽性細胞的數(shù)量并降低SASP的分泌，并促進胞外基質(zhì)成分的合成。與年輕小鼠相比，特異性清除衰老的p16-3MR小鼠中的p16^INK4a陽性細胞可以改善了聚集性蛋白聚糖的破碎和椎間盤的組織學(xué)狀態(tài)，即促進聚集性蛋白聚糖的表達和抑制MMP-13的表達。

衰弱

衰弱代表一種與年齡相關(guān)的綜合癥，包括在多種生理系統(tǒng)中組織和器官變得易受損傷且機能的逐漸降低。衰老細胞的積累似乎是衰弱的一種重要的誘因。無論是在幼年小鼠還是老年小鼠中，移植少量的衰老細胞就足以誘發(fā)脆弱狀態(tài)（身體機能障礙）并縮短壽命。在INK-ATTAC小鼠模型中或用D+Q策略清除衰老細胞，及用JAK抑制劑靶向SASP療法都可減輕老年小鼠的衰弱癥狀，具體表現(xiàn)為衰老相關(guān)疾病癥狀的延緩和健康壽命的增加。實際上，在最近的一項研究中用SSK1（Senescence Specific Killing compound 1）藥物清除老年小鼠體內(nèi)自然發(fā)生的衰老細胞會降低全身慢性和綜合性炎癥，增強身體機能并降低衰老相關(guān)基因的表達。

纖維化疾病

原發(fā)性硬化膽管炎

肝臟膽管炎是造成漸行性組織功能失調(diào)的原因之一，其表現(xiàn)有不同程度的炎癥、纖維化和壞死。實質(zhì)組織和膽衰老細胞帶來的負擔(dān)一并被認為是人類慢性肝臟疾病的主要原因。纖維化瘢痕的消去受駐留免疫細胞信號的介導(dǎo)，且對衰老肝臟衛(wèi)星細胞的免疫配體特異清除的封閉會加重纖維化程度。p21-膽管-誘導(dǎo)小鼠模型中，衰老膽管上皮細胞會通過SASP分泌加重膽損傷，由此加重膠原沉積并減弱實質(zhì)組織的再生功能。劇烈損傷后在senolytics作用下，可以封閉TGF-β受體信號或者肝細胞依賴的SASP分泌，以減輕黃疸、降低組織壞死并恢復(fù)再生能力。

特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺部疾病（IPF）具有肺泡屏障的損壞和漸行性炎癥的特點，其嚴重程度與早期衰老的肺實質(zhì)和上皮細胞相關(guān)。在IPF模型中，通過INK-ATTAC小鼠或者senolytics D+Q對衰老上皮細胞進行清除，可以整體改善肺功能和彈性，同時還能降低細胞外基質(zhì)的沉積以及相關(guān)粗纖維的SASP。

慢性腎臟疾病

腎小球滲透能力的逐漸丟失是慢性腎臟疾病（CKD）的特點，這通常會與糖尿病和高血壓相聯(lián)系起來。衰老管狀腎臟細胞的增加在小鼠和人類中都被證明與CKD和慢性同種異體移植物腎病相聯(lián)系。單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)損傷是一種急性模型，在該模型中細胞衰老的過渡激活被證明具有一定有益之處，能夠直接限制腎臟肥大和炎癥。除此之外，在缺血-再灌注小鼠模型中，對表達p16^INK4a細胞的移除可以緩解間質(zhì)纖維化和管狀萎縮。

神經(jīng)退行性病變

阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥（AD）的主要風(fēng)險因素就是高齡，它是一種普遍的多因素神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致漸行性的智力衰退。AD患者的星形膠質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)有p16^INK4a的上調(diào)，人類AD組織中進行衰老標志物的染色，以及利用激光捕捉纖維切割技術(shù)得到AD腦組織中的含有神經(jīng)纖維纏結(jié)的皮層神經(jīng)元，其中衰老相關(guān)基因表達上調(diào)，這些都為細胞衰老參與AD發(fā)展進一步提供了證據(jù)。在淀粉樣蛋白小鼠模型中，海馬神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞前體細胞中的p16^INK4a的水平升高。除此之外，衰老少突膠質(zhì)細胞前體細胞的清除可以改善認知功能并減少淀粉樣蛋白的含量。在tau蛋白失調(diào)的AD模型中，利用遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段對衰老細胞進行清除同樣展示其了對疾病發(fā)展的改善作用。

帕金森癥

帕金森癥（PD）是當(dāng)前第二普遍的神經(jīng)退行性疾病，其患病風(fēng)險隨年齡的增長而增加。最近一項針對PD人群的研究表明，來源于血液的炎癥和衰老標志物（p16^INK4a）是針對PD患者臨床進程重要的預(yù)測指標。在小鼠模型中，衰老細胞的清除能夠改善神經(jīng)功能。神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD被證明與衰老細胞的積累相聯(lián)系，而通過轉(zhuǎn)基因?qū)λダ闲切湍z質(zhì)細胞進行清除能夠保護抵抗神經(jīng)疾病。更甚的是，通過抗氧化物黃芪甲苷Ⅳ抑制衰老星型膠質(zhì)細胞證實了在PD中移除衰老星型膠質(zhì)細胞的益處。遺傳PD模型中也檢測到了衰老的多巴胺能神經(jīng)元。

糖尿病

2型糖尿病

2型糖尿病（T2D）會導(dǎo)致外圍組織產(chǎn)生胰島素耐受性，與年齡具有高度相關(guān)性。易感T2D和肥胖的個體通常會產(chǎn)生如高血壓、骨質(zhì)疏松、焦慮和骨骼脆弱等并發(fā)癥。衰老細胞會分泌MMPs、激活素A、腫瘤壞死因子（TNF）和巨噬細胞集落刺激因子，以此來對脂肪前體細胞和骨細胞的正確功能造成負面影響。高脂飲食小鼠中清除衰老脂肪細胞或敲除瘦素受體能夠改善胰島素敏感性并減輕脂肪肥大，這可能是減少的炎性SASP因子干擾素（IFN）-γ、IL-1β和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）所導(dǎo)致的。p16^INK4a表達細胞的清除同樣可以恢復(fù)β細胞的功能，并改善肝臟、脂肪和肌肉組織中的葡萄糖耐受性和胰島素活性。D+Q處理除了改善肥胖小鼠的多種代謝指標，還能減輕糖尿病腎病，進而改善腎臟的蛋白尿癥和腎小球病。

1型糖尿病

細胞衰老同樣也參與到了1型糖尿病（T1D）的疾病發(fā)生過程中，這種疾病會因為漸行性的免疫介導(dǎo)的胰島β細胞（PBCs）減少而導(dǎo)致胰島素缺陷。最近一項研究提出，靶向清除一部分衰老的PBCs可以有效地延緩T1D的疾病發(fā)展。

表2 已完成、正在進行和計劃中的衰老清除治療化合物的臨床試驗一覽表

心血管疾病

動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化會導(dǎo)致動脈腔內(nèi)形成斑塊，從而使得血液流動緩慢并增加了心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險。在動脈粥樣硬化小鼠模型的生長板的內(nèi)皮樣細胞、血管平滑肌樣細胞和泡沫巨噬細胞中能夠檢測到衰老標志物，這說明細胞衰老與該疾病之間具有直接聯(lián)系。重要的是，利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型（框1）或者senolytics對衰老細胞進行清除（表1）會減少斑塊的形成并縮小板塊的大小，且可以降低促動脈粥樣硬化SASP因子的表達。將已形成斑塊中的衰老細胞切除可以增加斑塊的穩(wěn)定性，這說明衰老細胞移除對所有階段的動脈粥樣硬化都是有益的。

心功能障礙

即使在沒有其他系統(tǒng)風(fēng)險因子的情況下，心臟衰老也會造成心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常，從而導(dǎo)致心臟衰竭。近期多項研究表明，衰老細胞會導(dǎo)致衰老和代謝綜合征相關(guān)的心功能障礙。衰老心臟前體細胞被認為會在衰老過程中不斷積累。除此之外，最近一項研究證明，隨著年齡升高，端粒發(fā)生損傷，這會使有絲分裂后心肌細胞進入一種衰老樣的狀態(tài)，從而促進心臟纖維化和心臟肥大。重要的是，利用INK-ATTAC小鼠模型或senolytics（D+Q或navitoclax）對老年小鼠的衰老細胞進行清除，會降低心臟纖維化和肥大程度，并增加增殖心肌細胞。這一結(jié)果表明，衰老心肌細胞或心臟前體細胞的清除可以緩解年齡相關(guān)的心臟重構(gòu)。除此之外，利用p16-3MR小鼠模型進行衰老細胞清除，能夠改善肥胖和化療藥物阿霉素（能夠誘導(dǎo)衰老）處理的小鼠的心功能。

癌癥

癌細胞具有難以控制的增殖能力，并且能夠從源發(fā)組織轉(zhuǎn)移到其他組織中。與其他疾病類似，機體衰老和細胞衰老在癌癥發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。與細胞衰老相關(guān)的生長停滯的抑癌功能相反，衰老細胞被報道具有與之矛盾的促癌潛能，這一特點同時受到細胞和非細胞自主性機制的介導(dǎo)。衰老相關(guān)的干性是一種細胞自主性特征，它可以利用高度惡性生長潛能來逃出細胞周期的封鎖，而且多富集在復(fù)發(fā)的腫瘤當(dāng)中。基因組不穩(wěn)定的癌癥細胞可以通過衰老樣表型（休眠狀態(tài)）來逃避抗癌手段對其的毒性，從而避免生長停滯、恢復(fù)難以控制的惡性增殖。因此，將衰老誘導(dǎo)癌癥的治療方法與senolytics相結(jié)合，可能阻止衰老癌癥細胞的再生長。衰老細胞分泌的SASP因子可以促進多種涉及腫瘤生成的過程，包括增殖遷移或增殖侵襲、上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的促進、血管生成、保護其免受免疫監(jiān)視作用和癌癥復(fù)發(fā)。因為抗癌治療導(dǎo)致的系統(tǒng)的衰老細胞積累不僅能夠促進腫瘤生成，還能加速如心血管或神經(jīng)退行性疾病等其他年齡相關(guān)疾病的進程。考慮到衰老細胞在癌癥中積累的有害作用，細胞衰老治療似乎有希望癌癥的發(fā)展和復(fù)發(fā)，以及癌癥干預(yù)手段所造成的副作用。

從實驗到臨床

臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，清除衰老細胞或抑制SASP可以延長小鼠和其他模型動物的健康壽命，這也促成了首次人類臨床實驗（表2）。在一項不使用安慰劑的單臂開放標簽先導(dǎo)研究中（NCT02874989），重復(fù)的D+Q治療對IPF患者是安全的，只引起輕度到中度的可逆不良反應(yīng)，并導(dǎo)致功能的顯著改善，如6分鐘步行距離、步行4米步速和簡易軀體能力測試評分。在另一項I期臨床研究（NCT02848131）中，對患有慢性腎臟疾病的糖尿病患者進行為期3天的D+Q治療也被證明是安全的，并導(dǎo)致皮膚和脂肪組織中衰老細胞的顯著減少，以及循環(huán)中的SASP因子的減少（IL-1α、IL-2、IL-6、IL-9、MMP-2、MMP-9和MMP-12）。抗衰老化合物UBX0101正在進行OA治療的臨床試驗。在第一個已經(jīng)完成的I期臨床試驗（NCT03513016）中，一次性關(guān)節(jié)內(nèi)UBX0101給藥沒有表現(xiàn)出嚴重的不良反應(yīng)，但療效在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著，主要原因是涉及的患者數(shù)量較少。Ⅱ期臨床試驗（NCT04129944）預(yù)計將很快完成，以探索單劑量UBX0101在大約180名患者的更大隊列中的效果。同時，第二個I期臨床試驗（NCT04229225）目前正在進行中，該試驗包括兩組OA患者，一組進行單劑量治療，另一組進行多劑量治療（表2）。此外，另外兩種靶向BCL（UBX1967/UBX325）的抗衰老化合物目前正處于新藥臨床申請（investigational new drug，IND）階段，用于治療老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫和糖尿病視網(wǎng)膜病變，盡管尚無證據(jù)表明細胞衰老在這些疾病中起直接作用。

結(jié)束語

衰老細胞促進個體衰老和疾病發(fā)生的機制，在更復(fù)雜的工具和模型的開發(fā)，以及對衰老領(lǐng)域更多的財政投資的支持下，將得到更深入的研究和理解。以細胞衰老為靶標的干預(yù)方式很可能顯著改善健康壽命，減輕衰老相關(guān)的功能障礙、衰弱和組織纖維化，這對于抗衰老研究以及延緩衰老相關(guān)的疾病具有重要意義。然而，衰老細胞清除療法的發(fā)展和應(yīng)用還遠遠沒有完成，仍然存在一些需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

懸而未決的問題

是否可以通過靶向衰老細胞特有的機制來避免副作用？
年齡相關(guān)的衰老表型異質(zhì)性有多高？我們能特異性地干預(yù)有害的衰老嗎？
哪些生物標志物可用于檢測體內(nèi)衰老細胞，并評估衰老細胞清除療法的療效？
選擇性清除衰老細胞是否會改善全身健康狀況？
我們?nèi)绾卧u估衰老過程中衰老細胞的清除效果？
為了最大限度地改善健康狀況，治療應(yīng)該多久進行一次，從什么年齡開始干預(yù)？
將衰老細胞清除療法與其他年輕化的干預(yù)策略相結(jié)合將產(chǎn)生什么效果？

首先，目前的衰老細胞清除療法主要涉及藥物靶向和靶外功能的重新定位。例如，靶向BCL2家族成員對某些免疫細胞和血小板有靶向毒性，并可能導(dǎo)致血小板減少和淋巴細胞減少。通過靶向更多的衰老特異性機制來提高這些化合物的選擇性可能會減輕毒性。

其次，衰老細胞清除療法沒有考慮到異質(zhì)性，因此會不分青紅皂白地針對所有衰老細胞，不論它有益或有害。對于體內(nèi)年齡相關(guān)衰老細胞的全面表型特征，我們?nèi)匀蝗狈φJ識。體外實驗表明，衰老可以是異質(zhì)性的，包括SASP在內(nèi)的幾個與衰老相關(guān)的特征取決于內(nèi)在和外在因素，包括細胞類型、衰老誘導(dǎo)劑、來源組織和環(huán)境條件。表型的異質(zhì)性表明不同的衰老細胞亞群可能共存，而并不是所有的衰老細胞都是有害的。識別與特定衰老細胞亞型相關(guān)的機制可能有助于開發(fā)更特異和耐受性更好的治療方法。

第三，已確定的衰老標記如p16^INK4a、、p21^WAF1/CiP1和SA-β半乳糖苷酶可用于鑒定衰老細胞，但這些標記既不是特異的，也并不普遍。最近對不同細胞類型和體外衰老模型中的基因表達譜的研究表明，可能存在與衰老相關(guān)的一般基因表達特征，但這些特征在人類蛋白質(zhì)水平上仍有待驗證。新的和更可靠的生物標志物對于評估治療效果是必不可少的，并且可能有助于監(jiān)測最有害的衰老細胞亞群的消除情況。越來越多的證據(jù)表明，一小部分衰老細胞是細胞群中SASP因子和炎癥反應(yīng)的主要來源。如果能夠區(qū)分衰老細胞的特定亞型，也將促進衰老生物標記物的發(fā)展。技術(shù)障礙是衰老亞型研究的一大限制因素，而單細胞技術(shù)的不斷進步正在逐步解答這個問題。此外，過去的研究主要集中在衰老細胞的轉(zhuǎn)錄組/蛋白質(zhì)組上。對其他復(fù)雜的循環(huán)因子（如EVS、長非編碼RNA和代謝物）的研究可能會擴大生物標志物的來源。可以想象，衰老衍生的循環(huán)因子可以作為生物標志物來識別和選擇性地針對表現(xiàn)出高分泌表型的衰老細胞，同時保持其他有益的細胞類型。

第四，消除衰老細胞有可能成為一種普遍的延緩衰老策略，同時實現(xiàn)改善健康壽命和減少多種與年齡相關(guān)的功能障礙。然而，這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用轉(zhuǎn)化仍然很困難，因為監(jiān)管機構(gòu)認為衰老本身并不是一種疾病或綜合征。這與肥胖癥形成鮮明對比，肥胖癥是慢性病的另一個主要風(fēng)險因素，并被官方承認為一種疾病。因此，需要使用替代性的指數(shù)來評估衰老清除策略的效果。一種方法是使用衰弱作為衰老指標，并使用衰弱指數(shù)來評估治療干預(yù)措施的效果（表2）。但定義嚴格的參數(shù)來衡量人類的衰弱程度仍然是其中一個主要的限制，而解決這一難題的努力也在進行中。評估衰老細胞清除療法效果的另一種方法是在同一項研究中監(jiān)測它們對多種疾病的效果。使用二甲雙胍靶向衰老（Targeting Aging with Metformin，TAME）的試驗率先采用了這一方法，旨在確定對老年人進行二甲雙胍治療是否可以延緩年齡相關(guān)疾病的積累，而非針對個別疾病（表2）。

第五，如果衰老細胞清除療法可以在人體上作為抗衰老干預(yù)措施進行測試，那么需要對治療方案和頻率進行更多的研究。為數(shù)不多的小鼠模型實驗表明，從中年開始間歇性服用使衰老細胞裂解的藥物可能會有最大的益處。一方面，這樣的策略將避免在整個生命周期內(nèi)發(fā)生顯著的衰老，從而限制衰老細胞及其SASP的任何暫時損害。另一方面，它會減少由于消除有益衰老細胞而產(chǎn)生的嚴重不良影響。然而，衰老細胞在經(jīng)歷一個周期的清除后重新積累所需的時間尚不清楚，這很可能取決于個體的年齡。此外，仍需要確定衰老細胞的亞群是否可能對衰老細胞清除療法產(chǎn)生抗性而變得更加有害，這也是在對癌癥療法產(chǎn)生抵抗力的癌細胞中普遍觀察到的一種現(xiàn)象。

最后，衰老細胞清除療法是否代表“青春之泉”仍有爭議。小鼠實驗表明，衰老細胞的特異性清除有助于推遲衰老相關(guān)的表型，并顯著改善壽命和健康壽命，但只有部分“返老還童”的效果。要充分實現(xiàn)延緩衰老的潛力應(yīng)該考慮衰老細胞清除療法與其他策略的結(jié)合，如干細胞移植或組織重編程等。因此，至少在臨床前實驗中，在評估衰老清除治療方法的耐受性和有效性的同時，應(yīng)更多地致力于組合多種方法的研究。

責(zé)編：丁英杰

排版：陸小炮

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