解讀2018ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共識(shí)更新要點(diǎn)，累積的心血管證據(jù)帶來糖尿病管理“升級(jí)”。
母義明教授
在近期剛結(jié)束的第53屆歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)上，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/EASD 發(fā)布了2018年版2型糖尿病（T2DM）高血糖管理共識(shí)，吸引了國內(nèi)外無數(shù)學(xué)者的目光。
與先前發(fā)布的2018年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)相似，共識(shí)在降糖治療部分，結(jié)合當(dāng)前新型降糖藥物最新的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)（CVOT）結(jié)果作出了重大更新，即對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、心衰（HF）及慢性腎臟病（CKD）T2DM患者的降糖治療推薦應(yīng)用鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)同蛋白2（SGLT2）抑制劑和（或）胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。
對(duì)于T2DM的管理，預(yù)防心血管病等并發(fā)癥和提高患者生活質(zhì)量是主要目標(biāo)，ASCVD、HF及CKD等合并癥的評(píng)估被認(rèn)為是非常關(guān)鍵的內(nèi)容，能夠直接影響后續(xù)治療選擇。此次更新體現(xiàn)了共識(shí)對(duì)T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的重視，同時(shí)也預(yù)示一個(gè)全新的、令人振奮的糖尿病管理新時(shí)代已然來臨。
既往多年來，多項(xiàng)降糖藥物的CVOT均未能證實(shí)降糖治療的心血管獲益，但此僵局被2015年EASD年會(huì)期間揭曉的EMPA-REGOUTCOME研究結(jié)果打破，該研究首次證實(shí)了對(duì)于合并CVD的T2DM患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈較安慰劑可顯著降低主要復(fù)合CV終點(diǎn)發(fā)生率及心血管和全因死亡率。
EMPA-REG OUTCOME研究被認(rèn)為是近年來糖尿病治療領(lǐng)域最具影響力、最為重大和極具臨床意義的里程碑式研究之一，也正是基于EMPA-REG OUTCOME研究的高質(zhì)量證據(jù)，包括ADA糖尿病指南在內(nèi)，迄今全球已有50多個(gè)指南都納入了EMPA-REGOUTCOME的臨床證據(jù)，并在SGLT-2抑制劑中優(yōu)先推薦恩格列凈。
EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例確診合并心血管疾病的T2DM患者，評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（10 mg或25 mg qd）或安慰劑治療在療效與安全性方面的差異。研究的主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，研究的中位隨訪時(shí)間為3.1年。
分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低14%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.86，P=0.04]、心血管死亡降低38%、因心衰導(dǎo)致的住院減少35%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%。后續(xù)開展的EMPA-REG OUTCOME研究事后分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可減少腎臟方面的硬終點(diǎn)，包括肌酐水平加倍、接受透析治療、換腎或因腎臟原因?qū)е碌乃劳觥?/span>
而今年EASD年會(huì)上展示的一項(xiàng)EMPA-REG OUTCOME研究亞組分析則顯示，無論患者的基線狀況和心功能情況如何，恩格列凈治療組患者在腎臟方面的獲益程度一致，新發(fā)腎病、肌酐翻倍、微量蛋白尿到大量蛋白尿進(jìn)展等風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低。
后續(xù)又有ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL、CANVAS等研究陸續(xù)公布結(jié)果。2018年11月10日，最新的達(dá)格列凈心血管結(jié)局研究——DECLARE TIMI 58研究結(jié)果也正式在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表（圖1,2），其結(jié)果再次證明了SGLT2抑制劑的安全性，達(dá)格列凈較安慰劑降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)雖然未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可顯著降低心衰住院和腎病風(fēng)險(xiǎn)。
圖1：SGLT2抑制劑多項(xiàng)CVOT中的MACE風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果對(duì)比
圖2：SGLT2抑制劑多項(xiàng)CVOT中的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果對(duì)比
預(yù)防心血管并發(fā)癥始終是糖尿病管理的重中之重，該領(lǐng)域的萬千研究者仍未停止探索的腳步，繼續(xù)積累著這些藥物的臨床應(yīng)用有效性與安全性數(shù)據(jù)。
基于近年來新型降糖藥物CVOT的進(jìn)展，及SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等創(chuàng)新藥物所得的心血管獲益證據(jù)，共識(shí)結(jié)合這些最新進(jìn)展進(jìn)行了具體推薦，即在二甲雙胍和生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，將具有ASCVD或CKD的患者篩選出來，給予特別的關(guān)注和治療：
1. 對(duì)于伴有ASCVD的T2DM患者，推薦將證實(shí)具有心血管獲益的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為血糖管理的一部分；
2. 對(duì)于合并ASCVD的T2DM患者，如同時(shí)合并HF或需對(duì)HF特別關(guān)注時(shí)，推薦SGLT2抑制劑治療；
3. 對(duì)于合并CKD的T2DM患者，無論是否伴有心血管疾病，考慮應(yīng)用已證實(shí)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2 抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適，可考慮應(yīng)用已證實(shí)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1受體激動(dòng)劑。
對(duì)于這兩類新型降糖藥物的推薦排序根據(jù)證據(jù)等級(jí)，在SGLT2抑制劑中，恩格列凈優(yōu)于卡格列凈，這成為本次共識(shí)更新的重點(diǎn)內(nèi)容。值得指出的是，共識(shí)同時(shí)還強(qiáng)調(diào)了在T2DM患者治療的極早期階段，就應(yīng)考慮其是否合并有CVD或CKD病史等，以及患者的體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，以便在更早期的階段即給予患者更加優(yōu)化的治療，增加臨床獲益。
2018 年ADA糖尿病指南中也同樣納入了最新CVOT，明確指出糖尿病合并ASCVD 患者首先采取生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素后，可聯(lián)合一種被確認(rèn)可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，推薦SGLT2抑制劑恩格列凈和GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽（證據(jù)級(jí)別A），卡格列凈可以考慮應(yīng)用（證據(jù)級(jí)別C）。
小 結(jié)
在科學(xué)技術(shù)高速發(fā)展的現(xiàn)代，創(chuàng)新藥物的發(fā)展推動(dòng)臨床診療的進(jìn)步在醫(yī)療領(lǐng)域司空見慣，而在糖尿病領(lǐng)域內(nèi)，國際指南共識(shí)在降糖治療路徑上做的重大更新均得益于近年來糖尿病領(lǐng)域新型降糖藥物的發(fā)展及其臨床證據(jù)的積累，以恩格列凈為代表的新型降糖藥物為這一領(lǐng)域的發(fā)展注入了強(qiáng)勁動(dòng)力，有望為優(yōu)化糖尿病管理做出貢獻(xiàn)。
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