文丨癌度醫(yī)學(xué)部
今天編譯一篇蛋白大分子藥物西妥昔單抗（商品名愛必妥，后簡稱愛必妥）的臨床研究，該研究最近發(fā)布在著名期刊《JAMA Oncology》上。
晚期結(jié)直腸癌患者在一線使用愛必妥聯(lián)合伊立替康方案耐藥后，后面使用這兩種藥物組合仍有效，也就是所謂的Rechallenge，結(jié)合之前其他的研究，我們比較系統(tǒng)地寫一下愛必妥這個藥物復(fù)敏再用的情況。
與之前的文章類似，首先總結(jié)一下本文的中心：
愛必妥是一個蛋白大分子靶向藥物，對于Ras、BRAF基因野生型的晚期左半結(jié)直腸癌患者，在一線使用愛必妥聯(lián)合伊立替康方案治療耐藥后，間隔穿插化療或其他治療措施，再次使用愛必妥聯(lián)合伊立替康仍有可能有效。
哪些患者適合用愛必妥？
結(jié)直腸癌病人一般來說需要做的基因檢測很少，主要是檢測Ras基因，如果KRAS和NRAS基因?yàn)橐吧?，可以一線使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康化療，如果Ras基因等發(fā)生了突變，那么使用抗血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合化療。
但是除去KRAS基因突變狀態(tài)之外，最新的2016年ASCO研究報道，結(jié)直腸癌根據(jù)發(fā)病病灶的位置，分為左半結(jié)直腸癌和右半結(jié)直腸癌。
而左半結(jié)直腸癌的病人適合使用愛必妥聯(lián)合化療，總體的生存期是優(yōu)于貝伐單抗聯(lián)合化療的。
一項(xiàng)包含121名KRAS基因野生型亞裔結(jié)直腸癌的臨床研究表明，愛必妥對于左半結(jié)直腸癌的病人治療效果更好。如上圖所示，愛必妥聯(lián)合化療治療左半結(jié)直腸癌的PFS和OS分別為15個月和35.8個月，而治療右伴結(jié)直腸癌的PFS和OS為5.3個月和14.4個月，差別非常明顯。而貝伐單抗治療左右結(jié)直腸癌的生存數(shù)據(jù)沒有差異。
這部分內(nèi)容小結(jié)一下，適用愛必妥的優(yōu)勢群體是：
Ras基因野生型的晚期結(jié)直腸癌，原發(fā)病灶處于左側(cè)。KRAS基因在腸癌的突變頻率約有40%，BRAF基因占比5%左右，左半結(jié)直腸癌占所有腸癌的70%左右。
愛必妥一線治療耐藥后怎么辦？
Rechallenge，也就是說如果一個藥物耐藥之后，經(jīng)過一段時間的其他治療，再次使用該藥可能依舊有效。我們來看下最近剛剛發(fā)布的這篇研究論文：
這是一項(xiàng)二期臨床研究，入組了28個病人，這些病人都是Ras和BRAF基因野生型的晚期腸癌。他們一線使用西妥昔單抗（愛必妥）聯(lián)合伊立替康方案治療，最初治療有效，后面又表現(xiàn)為臨床耐藥，耐藥的原因可能是出現(xiàn)了Ras基因突變，或者其他的耐藥原因。
這些病人二線使用其他的治療措施，二線治療耐藥之后，在三線治療時再次使用愛必妥聯(lián)合伊立替康治療，發(fā)現(xiàn)部分病人仍有治療效果，而且這與Ras基因有一定的關(guān)系。下面我們具體來看一下。
這28名入組的病人，在一線使用愛必妥聯(lián)合伊立替康治療時效果明顯，有6個病人腫瘤病灶顯著縮小，9個病人病人穩(wěn)定，治療應(yīng)答率21%，疾病控制率54%。這些病人在三線再次使用愛必妥和伊立替康的時候，使用血液樣本用數(shù)字PCR的方式檢測RAS基因的突變狀態(tài)，其中12個病人發(fā)現(xiàn)有Ras基因突變，這些病人的Ras基因是在一線愛必妥治療時產(chǎn)生的，它們導(dǎo)致了對愛必妥的耐藥，在后續(xù)二線治療的時候，沒有消減下去，這種情況下他們再使用愛必妥治療后效果可能不會很好。如上圖所示，一些Ras基因野生型的病人，再次使用愛必妥聯(lián)合伊立替康的無進(jìn)展生存期超過了40周，也就是10個月。這些都是爭取回來的。
事實(shí)確實(shí)如此，如上圖所示，沒有檢測出Ras基因激活突變的病人，再次使用愛必妥聯(lián)合伊立替康的時候，他們腫瘤病灶縮小，達(dá)到了部分緩解。這些病人的無進(jìn)展生存期顯著高于Ras基因突變的病人，分別是4個月和1.9個月。
總結(jié)這部分內(nèi)容，也就是一線適合愛必妥聯(lián)合伊立替康方案治療的晚期腸癌病人，如果一線治療效果很好，那么在一線治療病情進(jìn)展之后，二線使用其他的治療措施，在三線治療時，可以抽血使用數(shù)字PCR的方式檢測Ras基因和BRAF基因的突變狀態(tài)，如果Ras和BRAF基因?yàn)橐吧停敲纯梢栽俅问褂脨郾赝茁?lián)合伊立替康治療，病人仍可以獲得較好的治療效果。
愛必妥再次復(fù)敏有效的機(jī)制
為何之前耐藥的靶向藥物，后面又可以使用了呢？這里面的機(jī)制會是什么，我們通過下面的圖示來具體了解一下。
如上圖所示，最開始可能做基因檢查Ras是野生型，或者Ras突變的癌細(xì)胞比例很少，測到的結(jié)果都是Ras野生型的情況，所以這個時候病人適合一線使用愛必妥聯(lián)合化療。
但是隨著治療的進(jìn)行，癌細(xì)胞逐漸進(jìn)化出Ras基因突變，也就是上圖中紫黑色的癌細(xì)胞，當(dāng)紫黑色的癌細(xì)胞越來越多的時候，愛必妥可能治療就沒有效果了，整體表現(xiàn)為病人耐藥。但是如果將愛必妥暫停，使用不含愛必妥，也不使用其他抗EGFR的藥物，則Ras基因突變有可能會被逐漸丟失，也有可能是攜帶Ras突變的腫瘤細(xì)胞被二線治療方案所殺滅，最后是RAS基因野生型的癌細(xì)胞占比越來越多，所以再次使用愛必妥時候，治療仍會產(chǎn)生效果。也就是耐藥的基因突變會被丟掉，癌細(xì)胞會進(jìn)化出對藥物耐藥的基因突變，但是它們也會在沒有對應(yīng)藥物的選擇壓力下，會將那個耐藥的基因突變丟掉。這是再次使用靶向藥物，重新有效的理論依據(jù)。
癌細(xì)胞會丟掉耐藥的基因突變，說起來很奇怪。我們用一個很通俗的例子講：假如一個大學(xué)生在備考英語考試的時候，會拼命學(xué)習(xí)，英語成績提高了。但是一旦大學(xué)畢業(yè)沒有使用這個語言，他很快就會忘記的一干二凈。而如果將他放到美國，則在環(huán)境壓力下，他又很快學(xué)習(xí)和掌握了這門語言。對于癌細(xì)胞的耐藥問題，道理是一樣的，藥物是我們的工具和武器，耐藥后越是加大劑量，聯(lián)合多種藥物，耐藥的癌細(xì)胞越是積累的更多，最后難以控制。我們來看下圖，這是一個根據(jù)Ras基因突變情況使用愛必妥的建議模型。
也就是，讓比較適合愛必妥的病人一線使用愛必妥聯(lián)合化療時，病情出現(xiàn)進(jìn)展，此時再次檢測Ras基因的突變狀態(tài)，如果是Ras基因野生型，那就繼續(xù)使用愛必妥，但是換一種其他的化療藥物進(jìn)行二線治療。如果是Ras基因突變了，則在二線就不要使用抗EGFR的靶向治療了，使用抗血管的藥物如貝伐單抗等，在二線治療耐藥后，再次檢測Ras的突變情況，如果Ras基因?yàn)橐吧停瑒t再次使用愛必妥聯(lián)合化療。也就是愛必妥是否繼續(xù)使用，還停止使用，需要根據(jù)Ras基因的突變情況，如果Ras從突變轉(zhuǎn)為野生型了，可再次啟用之前已經(jīng)耐藥的愛必妥。
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參考文獻(xiàn)：
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