??隨著社會生產生活方式的深刻變化和人口老齡化的加速，我國心血管病流行趨勢明顯加速，發病率持續上升。目前，心血管病死亡率占城鄉居民總死亡原因的首位，農村為45.50％，城市為43.16％。據2018年調查結果顯示，中國城市和農村居民冠心病死亡率繼續保持2012年以來的上升趨勢，農村地區冠心病死亡率上升趨勢明顯[1]。全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）研究數據表明，冠心病患者出院后6個月內死亡、卒中和再住院率高達25％，4年累積病死率高達22.6％，而且死亡患者中有50％死于再發心肌梗死。即使存活，30％的冠心病患者活動受限，30％的患者無法正常工作，45％的患者存在焦慮抑郁[2]。冠心病的本質是一種生活方式病，大量冠心病患者單純藥物及介入或搭橋手術治療并不能完全解決冠心病患者的根本問題。近50年的大量臨床實踐證明，心臟康復（CR）是心血管疾病穩定期的最佳治療模式。
??心臟康復是以醫學整體評估為基礎，聯合相關藥物、生活方式等干預措施，為患者提供生理、心理和社會的全面、全程的康復治療和疾病管理，包括藥物處方、運動處方、心理處方、營養處方、戒煙睡眠處方等綜合干預方案。目前，歐洲和美國的心血管疾病二級預防指南均強調身體活動或運動的價值，建議臨床醫師不僅要給患者提供藥物處方，同時應提供運動處方、心理和營養干預等。近年，中國學者對冠心病的心臟康復/二級預防也逐漸受到高度重視，先后出臺多個相關指南及專家共識，對我國冠心病患者的心臟康復起了積極的推動作用。本文就國內外冠心病心臟康復的機制、康復新技術及模式的最新研究進展進行綜述，為臨床冠心病心臟康復提供理論基礎。
一、冠心病心臟康復機制研究的進展
??心臟康復的獲益已被國際認可，ESC近日發表的心臟康復研究的最新進展（CROS－II）中，證實了心臟綜合康復在治療冠心病患者中的有效性[3]。冠心病患者進行心臟康復后死亡率下降20％－30％，幾乎所有冠心病患者無論是穩定型心絞痛、急性冠脈綜合征或冠狀動脈血運重建術后患者均可從心臟康復中獲益[4]。運動康復是心臟康復的核心內容，能使冠心病患者獲益最大化，其機制可能與以下方面有關：
??（一）抗炎作用
??動脈粥樣硬化（AS）是一種炎癥性疾病，冠狀動脈局部或全身的炎癥反應在冠心病的發生、發展中起著重要作用。久坐不動的生活方式、慢性炎癥和白細胞增多會增加AS，哈佛大學2019年的一項基礎研究[5]顯示運動可以保護患有AS的小鼠和人類免受慢性白細胞增多的影響，但不會損害機體的緊急造血功能。運動減少脂肪組織中瘦素的產生，增強瘦素受體陽性骨髓基質細胞中促進造血的靜息因子，通過調節造血干細胞和祖細胞（HSPC）生態位，減少炎癥白細胞的造血輸出，從而減少炎癥細胞的產生和心血管炎癥。C反應蛋白（CRP）是慢性全身炎癥的標志物，被用于心血管疾病的風險評估，一項納入83個隨機和非隨機對照試驗的Meta分析[6]表明，無論年齡或性別，炎癥因子CRP水平的下降均與運動訓練相關，運動訓練在降低BMI的同時，可顯著降低CRP（ES=0.38，95％ CI 0.26－0.50），而在沒有減輕體重的情況下，CRP也有顯著改善（ES=0.19，95％ CI 0.10－0.28；p＜0.001）。Sallam等研究[7]顯示，規律的有氧運動可減輕全身炎癥標志物CRP、IL－6、TNF－a、可溶性腫瘤壞死因子受體l（sTNFRl）和可溶性腫瘤壞死因子受體2（sTNFR2）的水平，促進抗炎因子如IL－10、IL－12、IL－4和TNF－β1的產生。
??為確定早期適度運動是否對心肌梗死炎癥反應有有益影響，2019年細胞生物學雜志發表的一項研究[8]評估了炎性細胞的特征，包括促炎性細胞，即CD45+白細胞和CD68+巨噬細胞（M1巨噬細胞），以及抗炎性細胞，即梗死區中的CD206+巨噬細胞和CD163+巨噬細胞（M2巨噬細胞）。結果顯示運動組梗死區CD45+白細胞和CD68+巨噬細胞浸潤密度明顯低于不運動組，與久坐組相比，早期中度運動組在梗死區CD206+巨噬細胞和CD163+巨噬細胞浸潤密度明顯增加（P＜0.05）。研究還證實了iRNA－mRNA整合IPA對TGFB1調控網絡的抑制是心肌梗死中早期中度運動介導的心肌纖維化改善和心室結構重構的主要潛在機制，最后結論指出早期適度運動可抑制心肌梗死時炎癥反應，通過改善炎癥和心室重構促進心肌梗死的愈合。
??（二）改善內皮功能，促進血管新生
??運動對血管內皮細胞有直接的影響，通過釋放舒張因子和收縮因子調節血管緊張度，還可以刺激冠狀動脈微循環小動脈口徑增大。Guo等所做系統綜述[9]顯示，心臟運動康復訓練可保護人體血管內皮功能，減緩AS斑塊形成速度，而且運動能使血管分支末端產生非常明顯的適應性改變，使毛細血管密度顯著增加，還可改變冠狀動脈血管反應，對α－腎上腺素能受體的反應明顯減弱，也能改變冠脈血管舒縮控制過程[10]。另一方面，運動可通過血管內皮細胞生長因子（VEGF）、血管內皮祖細胞、成纖維細胞生長因子（FGF）、內源性舒血管因子等促進側支循環形成，增加毛細血管密度[11]，改善缺血區血流灌注。
??（三）抗氧化、調節自主神經系統及免疫功能
??研究證明適當的有氧運動可以提高人體內的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽氧化酶（GPX）以清除機體產生的活化氧，使線粒體產生適應性改變，包括線粒體體積、數量、活性增加，提高氧化磷酸化效率,增強抗氧化酶活性，保護機體免受氧化損傷[12]。心臟康復鍛煉對于冠心病患者自主神經系統的調節功能有顯著的改善作用[13]，運動可以反射性提高腦皮層和下丘腦的活性，使交感神經和迷走神經處于一個協調狀態，加強植物神經對心臟功能的調節作用[14]。冠心病患者存在細胞免疫功能低下及CD4+、CD8+細胞功能失衡，體液免疫功能亢進，這與冠心病的病理基礎冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展及斑塊的穩定有關。冠心病運動療法的研究[15]顯示，運動后免疫因子CD3+、CD4+、CD4+/CD8+有所升高，CD8+和CD16+56+降低。CD3+細胞能傳遞T細受體、抗原信息及T細胞活化信號，并激活T細胞；CD4+細胞具有抗原輔助、誘導細胞免疫和體液免疫應答等功能；CD8+是與CD4+細胞作用相反的T細胞，CD4+/CD8+能夠顯示出CD4+和CD8+之間的平衡狀態。運動康復對機體的強烈刺激可使機體產生免疫應答和免疫適應性反應，神經系統、內分泌系統與免疫系統通過完整的環路共同調節機體的免疫功能處于平衡狀態。運動對機體的免疫調節作用有助于緩解和抑制免疫介導的心血管損傷，提高疾病康復期的生活質量和生存率。
??（四）改善血流動力學
??通過運動鍛煉，冠心病患者靜息心率下降，活動后心率上升，使冠心病患者延緩出現運動禁止癥狀，心肺機能提高以及心率變異性提高。有氧運動能夠促進心臟血管側枝循環形成，改善內皮功能，提高冠脈血流量，增加冠狀動脈血流灌注，增加心臟小血管腔橫切面積和密度[16]，增加心肌收縮力和肌肉對氧氣的利用率，提高冠狀動脈血管調節能力，減輕冠脈缺血情況，運動還可加快血液循環，調節血壓，降低血管阻力，改善心臟射血功能。運動訓練對急性心肌梗死的缺血再灌注損傷有心臟保護作用，對心肌梗死小鼠進行3周的游泳訓練，結果顯示運動訓練可減弱急性期心肌細胞的自嗜和凋亡，縮小心肌梗死面積，并改善心肌糖脂代謝，增加線粒體生物合成，從而改善心肌的供氧[17]。
??（五）其他
??心臟康復可改善冠心病患者血壓、血糖、血脂、吸煙、肥胖等危險因素，研究[18]顯示心臟運動康復訓練可以延遲多元醇通路的激活,減少患者體內的晚期糖基化及非酶糖基化的終末產物、蛋白激酶C及炎癥遞質等產物，降低2型糖尿病患者的胰島素抵抗，增強患者的糖脂代謝，改善冠心病合并糖尿病患者血糖、血脂等生化指標[19]。2020年巴西發表的一個縱向干預研究[20]，代謝綜合征患者接受了20次有氧和抗阻運動的心臟康復計劃以及生活方式改變的教育計劃，并隨訪1年，結果顯示CR對體重控制、降低總膽固醇和甘油三酯，對降低急性心血管不良事件和改善遠期預后都有積極的影響。
二、冠心病心臟康復新技術研究的進展
??以運動訓練為基礎的心臟康復是提高冠心病患者有氧運動能力、代謝參數、肌力、生活質量和生存率的安全干預措施。運動是心臟康復的重要內容，運動處方是在個體化原則指導下，根據心肺運動試驗及對患者病情的精準評估、通過各種運動器械或操作使患者合理運動的康復方案，而運動形式及強度成為了現今關注的問題。
??（一）生理性缺血訓練（physical ischemic training，PIT）
??PIT是近年來提出的運動康復治療方式，主要通過心肌缺血的自我保護機制而改善患者心肌缺血區供血[21]。Heart Lung Circ雜志發表的一項研究[9]表明，PIT可增加內皮型一氧化氮合酶mRNA及蛋白表達，促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）及一氧化氮水平升高并增加一氧化氮介導的骨髓內皮祖細胞動員，從而提高局部缺血心肌毛細血管密度和冠狀動脈側支循環血流量。目前PIT訓練方法在冠心病患者以及冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者中的應用，都達到了改善缺血心肌灌注及左心室舒張期功能，以及提高6分鐘步行試驗距離，提高生活質量的目的[22]。需要注意的是，PIT可能誘發缺血性心肌再發缺血損傷，因此其作用機制、安全性等仍需進一步研究證實。
??（二）高強度間歇訓練（high－intensity interval training，HIIT）
??HIIT指在主動或被動恢復階段之間穿插進行短暫的高強度訓練（強度＞85％的VO2 peak或最大輸出功率），繼而使患者耐受更高強度的運動訓練。最大有氧能力（VO2 peak）是冠心病發病率和死亡率的獨立預測因子，中等強度持續運動（moderate－intensity continuous training，MCT）能安全地改善VO2 peak，改善預后[23]。為了降低運動風險既往指南推薦MCT作為冠心病患者運動康復方案[24]，但隨著康復治療技術發展，目前已有研究表明HIIT在冠心病患者中的心臟康復效果優于MCT[25]。Choi等[26]將44例心肌梗死患者隨機分為HIIT組和MICE組，HIIT組在心血管功能狀態、最大攝氧、代謝當量、6鐘步行試驗、Borg量表/指數得分等方面較MICE組均有顯著提高，而且疲勞嚴重程度量表和醫院焦慮和抑郁量表評分在HIIT組較MICE組亦有顯著改善。Hannan等[27]進行的Meta分析結果顯示，持續6周以上的HIIT可使冠心病患者心肺健康狀況得到最大限度改善，且訓練期間未增加住院治療、死亡或心臟事件發生風險。但也有研究[29,30]認為HIIT與MCT的心臟康復效果相當，冠心病運動處方的最優強度一直是研究爭論的熱點。一項最新的薈萃分析[28]研究了間歇訓練（IT）和連續訓練（CT）對冠心病治療的影響，結果顯示，與CT組相比，IT組峰值攝氧量（峰值VO2）、峰值心率（HR）、峰值VO2呼吸交換率（RER）顯著升高。與CT組相比，IT組靜息收縮壓（SBP）明顯改善。由此得出，IT有助于改善冠心病患者的心肺健康，因為與CT相比，它帶來了更大的峰值運動能力和休息SBP的改善。因此，哪種運動強度效果最佳仍有待多中心、隨機對照研究進一步證實，臨床工作中應根據患者危險分層和疾病特點不同，規范評估選擇個體化、精準的康復方案。
??（三）增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）
??EECP是近幾十年興起的一種新的治療方法，其原理與主動脈球囊反搏相似，同時又兼具了無創的特點。EECP的作用機制主要分為以下2個方面：（1）血流動力學層面：在心臟舒張期，通過R波同步觸發，貫序擠壓包裹在下肢的3個氣囊使肢體動脈血返流至主動脈，提高主動脈內平均舒張壓，增加冠狀動脈供血，改善缺血的心肌氧供；同時EECP還可同時擠壓雙下肢靜脈，使靜脈回心血流量增加，進一步提高心排血量[31]；（2）分子細胞層面：EECP可增加一氧化氮水平、降低內皮素1水平、減少炎性遞質釋放、抑制脂質過氧化應激及血管炎性反應，同時可動員循環EPCs、增加血管順應性、延緩動脈粥樣硬化進展，具有一定血管保護作用[21]。SARDARI等[32]研究表明，EECP可有效延長冠心病患者運動持續時間并增加最大負荷，有效增加左心室射血分數＜40％的冠心病患者1min運動后心率恢復率；RAZA等[33]研究表明，EECP有效改善冠心病患者主動脈瓣反射時間和幅度，降低心肌耗氧指數，從而改善左心室功能。冠心病介入心臟康復研究發現EECP能夠改善冠心病患者冠狀動脈支架植入術后即刻的血流動力學，對PCI術后的慢血流現象有明顯的改善作用[32]。
??（四）體外心臟震波（extracorporeal cardiac shock wave therapy，CSWT）
??CSWT是目前心臟康復領域新興、前沿技術，其作為一種無創而有效的血運重建手段，在心臟康復領域具有一定優勢。CSWT主要通過超聲波作用于心肌而產生多種方向的作用力及震動效應，進而提高血管內皮生長因子B、趨化因子配體1、趨化因子配體2、趨化因子配體3、腫瘤壞死因子受體、超家族成員12A抗體的mRNA表達，降低絲裂原激活蛋白激酶9mRNA的表達，最終達到促進微血管再生、改善心肌灌注的目的[21]。另外心肌細胞缺氧時自噬活動上調，CSWT治療能夠通過AMPK／mTOR、Sirtl和HIF－1α等信號通路進一步增強心肌細胞自噬，改善細胞活力和細胞內ATP水平，并促進細胞存活，發揮心臟保護作用[34]。薈萃分析顯示CSWT組明顯優于對照組，對心肌灌注的改善最為明顯，對活動耐量有中等程度的提高.部分研究顯示可改善心功能[35]。奧地利學者采用直接心外膜SW治療豬缺血性心衰模型，結果顯示CSWT治療后6周LVEF由43％增加至62％[36]。雖然CSWT在冠心病患者心臟康復方面的應用及研究時間較短，但其安全性較高，LIU等[37]研究發現，CSWT對大鼠血流動力學指標、血清肌鈣蛋白I及左心室功能無明顯影響，未引起心肌炎性反應和纖維化改變，通過電子顯微鏡觀察也未對心肌超微結構造成明顯的額外損傷。CSWT作為一項心臟康復的新技術，前景如何還有待更多的臨床循證醫學證據。
??（五）握力試驗（handgrip strength，HGS）
??HGS是國際上新進用于心臟康復評估患者運動能力的預測因子之一，方法是用測力儀（LHP）測量手握力，受試者被要求以最大的力量握著測力計3秒，同時保持坐位一個肘關節90°外懸。每只手測量3次，記錄最大值。為了調整體重的影響，計算HGS占體重的比值。準確評價和改善運動能力（EC）不僅能提高冠心病患者的生活質量，而且對降低死亡率具有重要意義。步行6分鐘試驗（6MWT）和最大攝氧量（VO2max）在預測冠心病預后方面已被廣泛研究，而利用肌力預測冠心病預后的研究相對較少。在臨床實踐中，評估冠心病患者的EC有許多局限性，包括測量時間、相對昂貴的工具和安全性。有報道稱，股四頭肌肌力可以預測冠心病患者的EC，進而預測預后。而HGS比股四頭肌力量更簡單、更安全、更便宜，是預測冠心病患者心臟死亡和全因死亡的良好指標。韓國2020年的一項橫斷面研究[38]記錄了443名參與者在2015年至2018年期間接受了冠狀動脈干預并參與心臟康復的情況，采用Logistic回歸分析，評估各種臨床措施（HGS、年齡、性別等）與6MWT距離和VO2max之間的關系，結果顯示握力（HGS）與在6MWT中行走的距離有關（r=0.435，P＜.001），它是所有運動能力類別的唯一預測因子，也是每個運動能力類別的最強預測因子之一。HGS占體重的26％者預測6MWT上將實現200米的步行（陽性預測值=0.95），HGS＜體重的36％者預測500米不能在6分鐘內完成（負預測值=0.97）。這項研究表明，HGS與冠心病的運動能力有關，可用于預測運動能力水平，有助于設定冠心病患者心臟康復運動處方的強度和日?；顒铀降奈ｋU分層。
三、心臟康復開展模式的研究進展
??全球心臟康復模式差異較大，在中低收入國家，提倡因地制宜、因陋就簡地實施心臟康復，同時強調評估先行[39]，在資源缺乏的環境里靈活搭配和實施，積極開展以社區和家庭為中心的心臟康復。同時可采用基于移動醫療的交互模式，這種模式在成本和時間上具有優勢。
??（一）國外心臟康復模式
??歐洲采用康復中心結合社區的心臟康復模式，日本是以康復門診帶動家庭的模式，美國主要是以醫院和社區為中心進行、以市場為主導、國家部分支持的模式。澳大利亞的一項系統回顧研究發現，在患者死亡率和心血管事件發生率方面，醫院和社區心臟康復的差異非常小[40]。據2016年英國國家心臟康復審計報告顯示，80％的心臟康復服務以醫院集中康復模式進行，其他方法如家庭、網絡和電話的康復模式占20％。巴西2019年的一項隨機對照試驗研究[41]旨在驗證患者是否遵守以家庭為基礎的心臟康復計劃，該計劃包括在電話指導下進行的無監督的健康教育和體育鍛煉。此外，將這種新方法與大多數醫院中心提供的傳統的有監督的心臟康復技術進行比較。這是巴西的第一項將傳統的心臟康復方法與使用可訪問且低成本技術的新穎的、基于家庭的心臟康復方案進行的比較。目前結果尚未公布，如果獲得積極結果，該研究將有助于建立新的可行的心臟康復模型。比利時進行了科技型心臟康復平臺（PATHway）的隨機對照試驗[42]，PATHway是一個創新的互聯網支持的個性化心臟康復平臺，它包含了CR的所有核心組成部分以及遠程康復所有的重點領域。它提供定期的鍛煉課程，以此為基礎，提供個性化、全面的生活方式干預計劃，使患者能夠自我管理自己的CVD并引領健康的日常生活方式。PATHway平臺顯示了持續CR的初步效果。這項試點研究證明了技術支持、遠程監測、基于家庭的CR計劃的可行性和依從性。
??（二）國內心臟康復開展情況
??目前國內開展的心臟康復模式主要以醫院和家庭為主，或是混合模式，社區心臟康復模式與其他形式的CR模式隨著醫改的推進會發展為逐漸成熟的模式。住院康復主要是對CHD患者進行康復評估、重癥早期康復和藥物、運動、心理、戒煙、營養的心臟康復五大處方；門診和家庭康復主要是對發生過心血管事件的出院患者及高危人群進行心臟康復和二級預防干預，實現藥物達標、運動處方達標以及心理、戒煙、飲食、睡眠等生活方式的持續改進[43]。同時積極開展基于互聯網的干預模式，通過智能手機應用、手機短信、語音通話或基于手機的問卷調查等進行心臟康復干預。當今社會發展趨勢和循證研究結果都積極倡導冠心病患者接受全面的CR治療，首選療程至少為6－12周[44]，包括一種或多種以團體為基礎的治療（生活方式干預、運動治療、放松療法等），強調個性化的CR處方，例如老年冠心病患者運動處方中抗阻訓練的重要性不可低估，以防止肌減少癥。此外，中醫心臟康復在我國有扎實的理論依據和廣泛的群眾基礎，而現代西方心臟康復理念及先進的康復設備，為科學評估心臟康復療效提供了科學依據，兩者優勢互補，兼容并蓄。
四、總結
??心臟康復是融合生物醫學、運動醫學、營養醫學、心身醫學和行為醫學的心血管專業治療康復模式。以醫學整體評估為基礎，將心血管病預防管理措施系統化、結構化、數字化和個體化，通過五大核心處方綜合模型干預危險因素，為心血管病患者在急性期、恢復期、維持期以及整個生命過程中提供的生理、心理和社會的全面和全程管理服務和關愛。盡管有證據表明心臟康復是有益的，但它卻未被充分利用。Circulation最新的一項橫斷面研究[45]中，對全球CR項目進行了在線調查，第一次對每個國家提供的心臟康復劑量在監督、家庭和社區方案中得到了描述，結果顯示在111個提供心臟康復項目的國家中，只有60％的國家提供了至少12次療程，而居家心臟康復服務明顯不足。
??我國心臟康復呈現蓬勃發展態勢，但主要集中在規模較大的省市三級醫院，CR體系建設并沒有完全深入融合到臨床實踐中。隨著國內外冠心病心臟康復機制研究的深入和技術的進步，其效價比及安全性進一步得到提升，冠心病三級康復臨床路徑將逐漸完善，心臟康復將成為冠心病患者臨床獲益最大化的必由之路。
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參考文獻：略
