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【類風濕關節炎的治療方法】類風濕關節炎的用藥

  類風濕關節炎的治療概要:

  類風濕關節炎要盡可能的保持受累關節的功能。早期治療、聯合用藥、個體化治療方案和功能鍛煉。RA的治療仍以藥物治療為主,輔以外科治療和心理、康復治療等。RA藥物治療包括非甾體類抗炎藥、DMARDs、糖皮質激素和生物制劑。免疫吸附、血漿置換和細胞凈化治療可用于頑固性RA治療。


  類風濕關節炎的詳細治療:

  治療:由于本病的病因不明。目前臨床上尚缺乏根治本病的方案以及預防本病的措施。

  一、治療目的:

  ①減輕或消除患者因關節炎引起的關節腫痛、壓痛、晨僵或關節外的癥狀;

  ②控制疾病的發展,防止和減少關節骨的破壞,達到較長時間的臨床緩解,盡可能的保持受累關節的功能;

  ③促進已破壞的關節骨的修復,并改善其功能。為達到目的,早期診斷和盡早的進行治療是極為重要的。

  二、治療原則:早期治療、聯合用藥、個體化治療方案和功能鍛煉。

  ①早期治療:有14個關于DMARDs治療RA隨機對照臨床試驗(RCTs)得出的結論,應盡早使用改變病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治療RA;在治療時DMARDs的應用方案、開始治療時患者的關節功能及疾病活動情況均會影響治療效果(證據級別:A)。

  ②聯合治療:大多數患者需要兩種以上DMARDs聯合應用,可以通過抑制不同的免疫或炎癥環節而發揮治療作用。聯合應用DMARDs效果優于單一藥物方案。

  ③個體化方案:治療目標是根據多數患者病程而制定,對于不同患者根據具體情況治療側重點也應不同。④功能鍛煉:在全身治療同時,強調恢復期的關節活動以達到保持關節功能的目的。

  三、治療方法:

  目前,RA的治療仍以藥物治療為主,輔以外科治療和心理、康復治療等。

  (一)一般性治療

  包括休息、關節制動(急性期)、關節功能鍛煉(恢復期)、物理療法等。臥床休息只適宜于急性期、發熱以及內臟受累的患者。

  (二)藥物治療

  RA藥物治療包括非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-in-flammatory drugs,NSAIDs)、DMARDs、糖皮質激素和生物制劑。

  1.非甾體類抗炎藥

  NSAIDs能減少促炎癥反應的前列腺素產生,能夠有效地緩解疼痛、腫脹和僵硬,但對于延緩疾病進程和阻止關節破壞沒有作用。因此,應用非甾體類抗炎藥的同時,應加用DMARDs,以達到既能很快控制癥狀和減輕患者痛苦,又能控制病變進展的目的。

  2.改變病情抗風濕藥 DMARDs

  能夠阻止關節破壞、保持關節功能、延緩病情進展,但沒有證據顯示其可以治愈毀損的關節。強調早期治療,一旦確診RA就應使用DMARDs。

  (1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX):通過抑制細胞內二氫葉酸還原酶,使嘌呤合成受抑,抑制細胞增殖。同時MTX可以抑制白細胞的趨向性,有直接抗炎作用。其起效時間為1~2個月,用法為每周7.5~25mg。可以口服、肌注或靜注。小劑量應用很少引起嚴重不良反應。常見不良反應有胃腸道癥狀、口炎、皮疹、脫發、轉氨酶升高,偶有骨髓抑制、肝纖維化、肺間質病變(罕見但嚴重,可能危及生命),可引起流產、畸胎和影響生育能力。

  (2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ):SSZ治療RA的確切機制不清,但臨床觀察證實可減輕關節局部炎癥和晨僵,可使血沉和C反應蛋白水平下降。一般1~2個月起效,從小劑量開始,0.25~0.5g/次,每日3次開始,逐漸加量至每日2~3g,分次口服。如應用4個月無效應改變治療方案。常見不良反應有皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良、肝酶升高,偶有骨髓抑制,磺胺過敏者不宜服用。與MTX相比,SSZ不良反應較少,ACR推薦用藥初始3個月內每2~4周檢測血常規,以后每3個月檢測1次。并定期檢測肝功能。

  (3)抗瘧藥(antlmalarials):有氯喹(chloroquine,CQ)和羥氯喹(hydroxychoroquine,HCQ)2種,目前臨床常用藥物為HCQ。此類藥物有抑制滑膜破壞作用。該藥在體內代謝和排泄緩慢,服用后3~4個月療效達高峰,至少連服6個月后無改善才能宣布無效,有效后可減量維持。

  (4)來氟米特(leflunomide,LEF):LEF是一種異惡唑衍生物,可以抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性。由于與MTX是通過不同環節抑制細胞增殖,所以二者有協同作用。一般起效時間為1~2個月,劑量為10~20mg,每日1次口服。其不良反應主要為胃腸道反應、皮疹、肝酶增高、疲乏無力及白細胞減低等。不良反應監測同MTX。

  (5)硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):AZA是一種嘌呤類似物,進入體內后可代謝為6-巰基嘌呤,兩者均可干擾嘌呤核苷酸的相互轉化,并通過反饋抑制,減少嘌呤的生物合成。AZA起效時間為2~3個月,常用劑量為1~2mg7(kg·d),一般100mg/d,每日1次口服,維持量為50mg7d。不良反應有脫發、皮疹、骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝損害,偶可引起胰腺炎。服藥期間應定期查血常規和肝功能等。

  (6)青霉胺(D-penicillamine,D-pen):D-pen是一種青霉素的衍生物,可抑制淋巴細胞轉化,使抗體生成減少,穩定溶酶體酶,與銅結合而抑制單胺氧化酶活性。3~6個月起效,0.25~0.5g/d,每日1次口服,維持量0.259/d。該藥不良反應較多:惡心、嘔吐、皮疹、口腔異味、關節痛、蛋白尿、骨髓抑制,偶有嚴重自身免疾病。

  (7)環孢素(cyclosporin,Cs):環孢素與其他免疫抑制劑相比其對細胞免疫抑制作用更特異。常用劑量3~5mg/(kg·d),維持量是2~3mg(kg·d)。環孢素主要不良反應有高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應、牙齦增生、多毛等。腎功下降和血壓升高是減量甚至停藥的指征。服藥期間應查血常規、血肌酐和血壓等。

  (8)金諾芬(auranofin):為口服金制劑,4~6個月起效,初始劑量為3mg/d,漸增至3mg,每日2次治療。常見的不良反應以皮疹和稀便較常見,個別患者可見白細胞減少和蛋白尿等。

  (9)環磷酰胺(cyclophosphamide,CYC):較少用于RA關節炎治療,臨床多用于治療RA威脅生命的關節外表現如:血管炎、肺間質纖維化等。由于RA關節外表現發病率很低,所以很難獲得RCTs證據。

  (10)米諾環素(nunocycline):可抑制基質金屬蛋白酶合成及活性,抑制滑膜T細胞增生、中性粒細胞功能及細胞因子產生。有研究結果證實其可改善RA病情,甚至對HLA-DR4+患者可延緩影像學進展。偶有頭暈、肝酶升高,無其他不良反應。但缺乏大樣本對照觀察,需要進一步研究。

  3.生物制劑

  (1)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑:TNF-α作為促炎癥因子在炎癥反應過程中處于關鍵環節,TNF-α拮抗劑通過與TNF-α結合,調整免疫反應,從而緩解RA癥狀。目前用于治療RA的TNF-α拮抗劑有三種:可溶性TNF-α受體(完全人源化的TNF-α受體一抗體融合蛋白Etaner.cept)、TNF-α僅的單克隆抗體(人-鼠嵌合單克隆抗體Infliximab和完全人源化單克隆抗體Adalimumab)。此外英國風濕病協會2005年指南明確提出禁忌標準包括妊娠或哺乳婦女,活動性感染,在過去12個月內發生細菌性關節炎,NYHA3級或4級充血性心功能不全,明確脫髓鞘病史。

  (2)白細胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑:IL-1受體拮抗劑Anakinra可抑制滑膜細胞和軟骨細胞產生前列腺素、基質金屬蛋白酶,具有軟骨保護作用。臨床試驗顯示Anakinra對控制炎癥和阻止關節破壞有中等度療效,聯合MTX治療可提高療效。

  (3)T細胞活化拮抗劑:CTLA-41g(Abatacept)為人CT-LA-4細胞外部分和人IgGIFc段形成的融合蛋白,與共刺激分子CD28競爭性地與抗原遞呈細胞表面CD80/CD86(B7-1/87-2)結合,阻斷活化T細胞的第二刺激信號,從而抑制T細胞活化。推薦劑量10mg/kg,第0、2、4周靜脈給藥,以后每4周維持。

  (4)白細胞介素-6(IL-6)受體拮抗劑:Tocilizumab是人源化抗IL-6受體的單抗,每2~4周靜脈注射。目前RCTs研究結果認為Tocilizumab+MTX方案用于MTX效果不佳患者療效明顯;單藥治療證明可以明顯延緩影像學改變。

  (5)抗CD20單克隆抗體:Rituximab為人鼠嵌合性抗CD20單抗,可引起CD20+B細胞一過性去除,持續時間可長達6個月,最初用于淋巴瘤治療。美國FDA已批準用于TNF-α拮抗劑治療無效的中一重度RA的治療。

  4.糖皮質激素

  糖皮質激素(簡稱激素)是最強的抗炎藥物,口服小劑量潑尼松(<10mg/d)或局部注射激素能有效地緩解關節炎癥活動所致的疼痛和功能受限。即使在應用1種以上DMARDs情況下停用激素,滑膜炎依舊經常復發,因此部分患者需要長期應用激素。

  5.中藥

  (1)雷公藤多苷:雷公藤多苷具有免疫抑制作用,同時具有抗炎作用。雷公藤多苷30~60mg/d,分3次飯后服。主要不良反應是性腺抑制,育齡患者慎用。還可引起胃腸道癥狀、骨髓抑制等。不良反應與劑量療程相關。服藥后數日至2周即可明顯改善關節癥狀,但是否可以阻止關節骨質破壞缺乏嚴格的對照研究。

  (2)白芍總苷:從中藥白芍中提取的苷類物質。常用劑量為600mg,每日2~3次。毒不良反應小,其不良反應有大便次數增多、輕度腹痛、納差等。減量應用后癥狀可減輕或消失。白芍總苷可以緩解癥狀,但是否可延緩骨破壞需要進一步研究。

  (3)青藤堿:青藤堿20~80mg,每日3次飯前服。常見不良反應有皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應,少數患者出現白細胞減少。青藤堿具有抗炎、鎮痛、解熱和免疫調節作用,對關節腫和晨僵有一定作用,但是否可延緩骨破壞需要進一步研究。

  (三)免疫學治療

  1.免疫清除 免疫吸附、血漿置換和細胞凈化治療可用于頑固性RA治療,對于正規治療無效、免疫球蛋白明顯增高、體內多種自身抗體陽性并且無重要臟器受累等情況患者可選用免疫吸附治療。方法可每周1~2次、連續4~8周。此方法可使病情在一定時期得到緩解,但不能控制RA的發展,故應聯合DMARDs治療。可選用的免疫吸附材料有葡萄球菌蛋白A、醋酸纖維素、免疫球蛋白及醇脂糖等。

  2.免疫重建 開放性試驗證實自體干細胞移植治療對于內科常規治療無效的難治性RA患者有效,但不能治愈,需應用DMARDs控制再發或疾病持續活動。由于價格昂貴、療效需進一步大樣本評估、安全性等因素限制該方法應用。

  3.基因治療等 近年有較多課題研究致力于基因治療、HLA-DR疫苗等方面,但無大樣本臨床試驗。

  (四)外科治療

  2002年ACR修訂的RA治療指南提出的手術治療指征是:疼痛無法忍受、關節活動范圍受限、因關節結構破壞導致的功能受限。外科手術包括:腕管松解術、滑膜切除、趾骨小頭切除術、關節成形術和關節融合術等。許多風濕病學家和外科醫生推薦在圍手術期停用MTX、免疫抑制劑和TNF-α拮抗劑等藥物治療,然而這種觀點并沒有得到相關臨床資料的證據支持。手術前關節的功能狀態對手術后功能恢復至關重要,因此術前治療應爭取達到最佳功能狀態或早期進行手術干預。

  (五)心理及康復治療

  抑郁是RA患者中最常見的精神癥狀,嚴重的抑郁有礙疾病的治療和患者的生活質量,因此應重視RA患者的心理治療。臨床上需要幫助患者建立治療的信心、正視藥物的毒不良反應、根據病情結合患者的經濟情況制定可行的治療方案。

  在醫師指導下的正確功能鍛煉可使關節功能逐漸恢復,萎縮的肌肉逐漸改善。在急性活動期受累關節制動可以減輕炎性癥狀,需注意避免受壓及保持關節于功能位。功能鍛煉是RA患者關節功能得以恢復及維持的重要方法,一旦腫痛改善,應進行功能鍛煉。

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