如果說(shuō)化學(xué)的核心是合成分子，那么天然產(chǎn)物——自然界能合成的或已存在的分子的合成，則一直被認(rèn)為是合成的最高藝術(shù)。這些在生物體內(nèi)發(fā)揮不同作用的分子，一直是抗生素、抗癌藥物等小分子藥物的重要來(lái)源之一。從草藥治療中，人類很久以前就意識(shí)到了天然產(chǎn)物的藥用價(jià)值。而直到今天，這些天然產(chǎn)物也經(jīng)常作為潛在的藥物來(lái)源被提取、精制和篩選。有些情況下，“民間醫(yī)學(xué)”的實(shí)踐可以幫助藥用天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、分離和鑒定。
通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)天然藥物中活性成分的鑒定，并對(duì)其進(jìn)行修飾，化學(xué)家可以獲得活性更優(yōu)的化合物。例如，阿司匹林就是柳樹皮中植物激素水楊酸的衍生物。此外，對(duì)于那些難以從天然來(lái)源中大量獲取的天然產(chǎn)物，有機(jī)合成還可以作為替代來(lái)源以提供大量產(chǎn)物。目前，為滿足患者需求，對(duì)紫杉醇（從紫杉中提取的天然抗癌藥物）、青蒿素（從青蒿中提取并經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾的抗瘧藥物，獲2015年諾貝爾獎(jiǎng)）等天然產(chǎn)物和衍生物的高效合成方法探索仍在繼續(xù)。
有機(jī)合成不只是合成天然產(chǎn)物，它對(duì)催化、材料、食品科學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展都有重大貢獻(xiàn)。合成復(fù)雜天然產(chǎn)物的嘗試，也可以成為新型合成方法誕生的重要試驗(yàn)場(chǎng)。事實(shí)上，許多化學(xué)家都認(rèn)為，一種新型合成方法的發(fā)明，要比復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成本身更有意義：重要的是方法，而不是孤立的合成結(jié)果。
中國(guó)使用草藥的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域也有長(zhǎng)時(shí)間的探索。使用青蒿提取物治療瘧疾的最早記載可以追溯到公元340年，這一文獻(xiàn)記載為屠呦呦等在20世紀(jì)70年代分離提取青蒿素帶來(lái)了靈感。有人說(shuō)，中國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)研究在過(guò)去十年中進(jìn)入了“黃金時(shí)期”(Zheng Q-Y and Li A. Sci China Chem 2016; 59: 1059–60)。
南開大學(xué)周其林院士和四川大學(xué)馮小明院士一直活躍在合成化學(xué)領(lǐng)域，他們都為合成手性分子的新方法做出了貢獻(xiàn)。手性分子的原子具有不同的空間排布方式，可以以鏡面對(duì)稱的兩種狀態(tài)存在。典型的天然產(chǎn)物多為手性分子，其生物活性依賴于正確的手性狀態(tài)。手性分子的立體選擇性合成（不對(duì)稱合成）對(duì)于保證天然產(chǎn)物活性而言尤為重要，而這一過(guò)程一般需要手性催化劑的參與。
近期，《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》對(duì)周其林和馮小明進(jìn)行了專訪，兩位學(xué)者介紹了他們的研究工作，并就中國(guó)有機(jī)合成領(lǐng)域的發(fā)展前景發(fā)表了看法。
中國(guó)的有機(jī)合成傳統(tǒng)
NSR：中國(guó)在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域一直擁有不俗的實(shí)力，您認(rèn)為其中的原因有哪些？
周其林：中國(guó)有非常長(zhǎng)的使用天然藥物的歷史，所以當(dāng)現(xiàn)代化學(xué)進(jìn)入中國(guó)之后，有機(jī)化學(xué)受到了特別的關(guān)注。天然產(chǎn)物的分離和結(jié)構(gòu)鑒定一直是中國(guó)有機(jī)化學(xué)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，因?yàn)樵S多有價(jià)值的天然產(chǎn)物在自然界中含量非常少，無(wú)法滿足人們的需求，天然產(chǎn)物的人工合成就變得非常重要。近年來(lái)，合成方法學(xué)又成為了國(guó)內(nèi)外有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍的部分之一。
馮小明：中國(guó)有機(jī)化學(xué)研究的實(shí)力是日益增強(qiáng)的（Zhou Q. Adv Synth Catal 2011; 353: 1199–200）。其中的一個(gè)重要原因是有機(jī)化學(xué)是社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重要支撐。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，政府希望通過(guò)加強(qiáng)基礎(chǔ)研究帶動(dòng)前沿科學(xué)的創(chuàng)新與技術(shù)的進(jìn)步。國(guó)家為鼓勵(lì)年輕學(xué)者創(chuàng)新出臺(tái)了許多政策。如今的中國(guó)充滿機(jī)遇，許多跨國(guó)制藥公司都在中國(guó)投資建廠或者開展研發(fā)工作。
NSR：在中國(guó)有機(jī)合成領(lǐng)域的發(fā)展過(guò)程中，有哪些里程碑意義的事件？
周其林：我認(rèn)為上個(gè)世紀(jì)60年代人工合成牛胰島素、70年代抗瘧藥物青蒿素的合成研究具有里程碑意義。
馮小明：沒錯(cuò)，這兩項(xiàng)成就都是非常激動(dòng)人心的。更近一些，中國(guó)科學(xué)家在不對(duì)稱合成、復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成以及交叉偶聯(lián)反應(yīng)等領(lǐng)域也做出了突出的成就。
NSR：最近有一些關(guān)于合成天然產(chǎn)物研究意義的爭(zhēng)論，您認(rèn)為這一研究領(lǐng)域的價(jià)值何在？
周其林：天然產(chǎn)物合成在今天依舊非常重要。首先，天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的最重要來(lái)源。過(guò)去30多年中，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的1000種新藥中，有一半是天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物衍生物，或以天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的合成藥物。第二，天然產(chǎn)物合成對(duì)于保護(hù)自然環(huán)境非常重要。許多天然產(chǎn)物在自然界中含量稀少，從自然界中獲取這些化合物會(huì)導(dǎo)致環(huán)境的破壞。抗癌藥物紫杉醇就是很好的例子，它在紫杉樹中的含量不到0.01%，為了提取這種藥物人類已經(jīng)破壞了幾乎所有的紫杉林。第三，天然產(chǎn)物的合成帶動(dòng)了新理論、新反應(yīng)和新試劑的研究，推動(dòng)著整個(gè)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。
馮小明：天然產(chǎn)物等復(fù)雜化合物分子可以與酶、核酸等生物大分子發(fā)生精確相互作用。但是，這類化合物的化學(xué)合成通常是復(fù)雜的多步反應(yīng)，其產(chǎn)量還無(wú)法為藥物研發(fā)提供充足的原料。目前最前沿的有機(jī)合成研究致力于尋找效率和選擇性更高的合成方法和合成理念，包括立體選擇性串聯(lián)反應(yīng)和多組分反應(yīng)等。我相信天然產(chǎn)物合成化學(xué)的研究最終將可以彌補(bǔ)生物合成在產(chǎn)量和多樣性方面的局限。
?南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院周其林院士。Courtesy of Qi-lin Zhou
合成什么？怎樣合成？
NSR：目前哪類化合物是醫(yī)藥界急需的？抗生素藥、抗瘧藥、抗癌藥，或者其他？
周其林：這些我們都需要。但在我看來(lái)，最急需的是具有抗癌活性的化合物，目前癌癥是導(dǎo)致人類死亡的最主要原因。癌癥有許多種類，每一種都有不同的發(fā)病機(jī)理，也需要不同的藥物來(lái)治療。
馮小明：所有上述藥物都很急需。另外，在包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家快速老齡化的今天，我們對(duì)治療阿爾茲海默癥的藥物也有迫切需求。這些藥物可以顯著提高老年人及其家庭的生活質(zhì)量。
NSR：您認(rèn)為，天然產(chǎn)物是否涵蓋了所有有待發(fā)掘的藥用化合物？在有價(jià)值的天然產(chǎn)物中，又有多大比例已經(jīng)得到了開發(fā)？
周其林：無(wú)論在過(guò)去還是未來(lái)，天然產(chǎn)物都是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源。大約一半的現(xiàn)有藥物是天然產(chǎn)物或其衍生物，但仍有許多未知種類的天然產(chǎn)物有待開發(fā)。舉例來(lái)講，相比于陸地天然產(chǎn)物，海洋中天然化合物的種類和數(shù)量更多，但目前只有很小一部分得到了研究。海洋天然產(chǎn)物將成為藥物開發(fā)的下一個(gè)寶庫(kù)。
馮小明：目前市場(chǎng)上的藥物中，有一部分是由人工理性設(shè)計(jì)得到的。這種設(shè)計(jì)需要生物靶向分子結(jié)構(gòu)解析、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、化合物合成以及生物活性驗(yàn)證等步驟。除此之外，許多現(xiàn)有藥物就是天然產(chǎn)物以及衍生物。雖然天然產(chǎn)物的生物學(xué)研究常常受到天然產(chǎn)物資源的限制，但我們還是可以從中發(fā)現(xiàn)具有生物活性和全新結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物分子。天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)的多樣性也可以幫助藥物化學(xué)家拓展思路，更好地進(jìn)行理性藥物設(shè)計(jì)。
NSR：一個(gè)好的合成方案應(yīng)當(dāng)具備哪些特點(diǎn)？高效性、新穎性、簡(jiǎn)潔性，還是其他？在你們看來(lái)，有機(jī)合成是一門藝術(shù)嗎？
周其林：效率是評(píng)價(jià)合成方案最重要的指標(biāo)之一。高效性包含許多方面：更高的產(chǎn)量、更好的選擇性、更高的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性、更低的能源消耗和更小環(huán)境影響，等等?；瘜W(xué)家也同樣追求合成方法的新穎性和簡(jiǎn)潔性，但一個(gè)新穎和簡(jiǎn)潔的合成方法，一定也是高效的。我認(rèn)為，有機(jī)合成當(dāng)然是一門藝術(shù)。合成藝術(shù)是有機(jī)化學(xué)的最高境界，而實(shí)現(xiàn)高效性則是接近這種藝術(shù)的基礎(chǔ)。
馮小明：一個(gè)好的合成方案應(yīng)當(dāng)是具有實(shí)用價(jià)值的，或者具有足夠高的效率，可以用于實(shí)際生產(chǎn)，或者能夠開拓一個(gè)未知的研究領(lǐng)域。
NSR：理論計(jì)算的發(fā)展情況如何？是否已經(jīng)可以指導(dǎo)新合成方法的發(fā)現(xiàn)？
周其林：理論計(jì)算，特別是密度泛函理論，已經(jīng)成為了幫助化學(xué)家理解反應(yīng)機(jī)理、優(yōu)化反應(yīng)條件的重要工具。理論上講，理論計(jì)算可以實(shí)現(xiàn)新型合成反應(yīng)的設(shè)計(jì)。但是距離這一目標(biāo)，我們還有很長(zhǎng)的路要走。目前期望能夠?qū)崿F(xiàn)的是在設(shè)計(jì)出一個(gè)新反應(yīng)但還沒有進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證前，可以通過(guò)計(jì)算來(lái)對(duì)這個(gè)新反應(yīng)進(jìn)行預(yù)評(píng)估，這種計(jì)算可以減少實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)的次數(shù)。
馮小明：理論計(jì)算對(duì)合成設(shè)計(jì)和效率優(yōu)化是有幫助的，但需要在計(jì)算精確性和計(jì)算速度之間做出平衡。常用的計(jì)算方法中都包含簡(jiǎn)化參數(shù)和近似算法，這會(huì)使計(jì)算結(jié)果不夠精確。但如果嚴(yán)格按照薛定諤方程（即量子力學(xué)）進(jìn)行計(jì)算，稍微復(fù)雜一點(diǎn)的分子的計(jì)算就會(huì)耗費(fèi)巨量機(jī)時(shí)。要通過(guò)理論計(jì)算來(lái)設(shè)計(jì)新的合成反應(yīng)，還有很長(zhǎng)的路要走。
NSR：你們的許多工作與手性合成有關(guān)，手性合成在有機(jī)合成中的重要性如何？能否簡(jiǎn)單談一下這方面的研究進(jìn)展？
周其林：手性化合物的不同立體異構(gòu)體通常具有不同的性質(zhì)，特別是不同的生物活性。所以，得到正確的立體對(duì)映異構(gòu)體對(duì)于合成手性藥物非常重要。我們?cè)谑中苑肿拥牧Ⅲw選擇性合成方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，但仍然缺少高效的方法，為此，我們需要研發(fā)新的手性催化劑和不對(duì)稱反應(yīng)。手性有機(jī)金屬催化劑是研究的重點(diǎn)，它包括金屬原子和手性配體。金屬原子是催化劑的活性中心，手性配體則可以將手性引入到產(chǎn)物中。其中，高效手性配體的研發(fā)是關(guān)鍵，這也是我們和其他合成化學(xué)家正在從事的研究工作。
馮小明：完美的有機(jī)合成需要在反應(yīng)過(guò)程中控制對(duì)映選擇性。在某種程度上，我們可以在理論預(yù)測(cè)和反復(fù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上制備手性分子，但目前仍然缺少合理的設(shè)計(jì)和指導(dǎo)原則。我們已經(jīng)在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了極高的活性和對(duì)映選擇性，可以媲美甚至超越酶催化體系。這一成功促使我們對(duì)機(jī)理展開探索，希望弄清怎樣的催化劑是有效的或者無(wú)效的，又該如何進(jìn)一步優(yōu)化。
?四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院馮小明院士。Courtesy of Xiao-ming Feng
合成藝術(shù)的現(xiàn)狀
NSR：您認(rèn)為有哪些偶聯(lián)反應(yīng)是目前急需卻還未實(shí)現(xiàn)的？
周其林：涉及惰性C-H鍵的偶聯(lián)反應(yīng)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。除少數(shù)特殊底物外，以大部分烷烴、烯烴和芳烴為底物的偶聯(lián)反應(yīng)都尚未實(shí)現(xiàn)。
馮小明：我們需要位點(diǎn)專一的純碳?xì)浠衔锊粚?duì)稱合成方法。
NSR：初入這一領(lǐng)域時(shí)，您崇拜的領(lǐng)域內(nèi)研究者有哪些？
周其林：不對(duì)稱合成的開拓者，包括William Knowles、Ryoji Noyori、 Barry Sharpless（2001年化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)得主）和Henri Kagan等，都是激勵(lì)我的偶像。20世紀(jì)80年代早期我讀研時(shí)，發(fā)現(xiàn)人工手性催化劑非常神奇，它能選擇性地催化合成單一手性對(duì)映體，而之前只有大自然才有這本事。這是我進(jìn)入這一領(lǐng)域的起點(diǎn)。
馮小明：如果使用得當(dāng)，中國(guó)功夫中的雙節(jié)棍可以兼具靈活性和威力。在過(guò)去幾年中，我們的課題組就設(shè)計(jì)了這樣一類構(gòu)象上靈活可調(diào)的配體：它以叔胺氮氧-酰胺為主鏈，直鏈烷基為間隔基。像這樣的手性雙氮氧-金屬配合物，為多個(gè)不對(duì)稱催化反應(yīng)提供了易調(diào)控的手性平臺(tái)。這一工作挑戰(zhàn)了優(yōu)勢(shì)配體必須為剛性的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。
NSR：有人認(rèn)為有機(jī)合成技術(shù)會(huì)變得越來(lái)越自動(dòng)化，研究者的手工操作會(huì)被取代嗎？
周其林：每種有機(jī)分子都有不同的性質(zhì)，需要通過(guò)不同的方法合成，所以有機(jī)合成并不容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。目前，只有幾種具有重復(fù)單元的分子，例如多肽、DNA和寡糖，可以實(shí)現(xiàn)機(jī)器制備。而大多數(shù)有機(jī)分子的制備，特別是那些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子，仍然需要由受過(guò)良好訓(xùn)練的人來(lái)操作合成。
馮小明：自動(dòng)化的有機(jī)合成對(duì)于高通量篩選很有用。這可以使我們從復(fù)雜、危險(xiǎn)和枯燥的工作環(huán)境中解放出來(lái)，從而提高效率、精準(zhǔn)度和可重復(fù)性。我希望自動(dòng)化的流水線作業(yè)可以完成更加復(fù)雜的操作，但是人的手動(dòng)操作依然非常重要，特別是在探索新反應(yīng)的過(guò)程當(dāng)中。
NSR：對(duì)于初入有機(jī)合成這一成熟研究領(lǐng)域的青年研究者，您有什么建議？
周其林：最重要的是找到領(lǐng)域內(nèi)真正具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題并深入鉆研，而不是追著熱點(diǎn)跑。尋找有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題并不容易，而解決挑戰(zhàn)更是充滿困難，對(duì)此大家要有充分的準(zhǔn)備。
馮小明：有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成已經(jīng)取得了巨大發(fā)展，但還遠(yuǎn)沒有成熟?；瘜W(xué)家需要找到讓合成更加可控、精準(zhǔn)和多樣化的方法。青年科研工作者應(yīng)該站在巨人的肩膀上，去尋找具有原創(chuàng)性的研究方向，做有用的研究，或者能夠解決實(shí)際問(wèn)題，或者可以開拓更具吸引力的新領(lǐng)域。
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