2015 年中華醫學會感染病學分會年會、中華醫學會肝病學分會年會剛剛在北京落下帷幕，此次大會發布了一系列肝病診斷和治療指南，其中中國慢性乙型肝炎防治指南無疑備受矚目。
大會主席侯金林教授介紹新版的指南在 2010 年指南的基礎上，經過反復討論修改，涵蓋了流行病、預防、診斷、治療的最新數據，納入了更多中國學者的研究成果，推薦更加明確。那么新指南的具體框架和新亮點到底有哪些呢？下面就為大家簡單介紹一下：
流行病學
更新了我國流行數據：2014 年全國 1-29 歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1-4 歲、5-14 歲和 15-29 歲人群 HBsAg 流行率分別為 0.32%、0.94% 和 4.38%。
預防
明確推薦對 HBsAg 陽性母親的新生兒，應在出生后 24 h 內盡早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），劑量應 ≥ 100 IU，同時在不同部位接種 10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在 1 個月和 6 個月時分別接種第 2 和第 3 針乙型肝炎疫苗。
病原學
補充了肝細胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白 (NTCP) 是 HBV 感染所需的細胞受體這一重要研究成果。
自然史及發病機制
完善乙肝自然史認識：HBsAg 消失后，少數患者肝臟中仍可檢測出 cccDNA，盡管發展為肝癌幾率低，但仍可能發生。此外，對慢乙肝發展為肝硬化及肝細胞癌的發生率及危險因素的描述也更加系統、詳盡。
新指南還加入發病機制部分，從固有免疫和 HBV 特異性免疫兩方面簡要闡述了免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發生的主要機制，而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。
實驗室檢查
血清學檢查方面強調了乙肝標志物抗-HBc、HBsAg 定量等對療效及預后的預測價值。生化檢查部分則補充介紹了 γ-谷氨酰轉肽酶、血清堿性磷酸酶、總膽汁酸、 維生素 K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白的特點及應用。
肝纖維化非侵襲性診斷
新指南突出強調肝纖維化非侵襲性診斷，不僅對瞬時彈性成像技術結果判讀進行了更詳盡的描述，還新增了 APRI 評分和 FIB-4 指數的介紹。
影像學診斷
較 2010 版指南而言，簡要列舉了超聲、CT 和磁共振成像（MRI）等用于肝臟病變檢查的優劣和特點。
病理學診斷
新版指南對慢乙肝的病理特征描述更詳細，并首次推薦采用國際上常用的 METAVIR73 評分系統，進行慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，建議采用 Laennec 評分系統進行肝硬化評價。
臨床診斷
慢性 HBV 攜帶者、HBeAg 陽性、陰性慢乙肝、非活動性 HBsAg 攜帶者等診斷基本同前，僅對隱匿性慢性乙型肝炎的診斷進行了補充：診斷主要通過 HBV DNA 檢測，有時需采用多區段套式 PCR 輔以測序確認，可能會存在一定程度的漏檢。
新指南對乙肝肝硬化的診斷描述也更加系統詳盡，除按代償期及失代償期劃分外，還描述了五期分類法評估肝硬化并發癥情況，以更準確的預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險。
治療目標
明確提出理想的終點（停藥后 HBsAg 持久消失）、滿意的終點（停藥后持久病毒學應答、HBeAg、ALT 復常和 HBeAg 血清學轉換）、基本的終點（抗病毒治療期間長期維持病毒學應答）。
提出在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學應答，HBsAg 消失，并伴有 ALT 復常和肝臟組織學的改善。
抗病毒治療的適應癥
抗病毒治療主要根據血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝臟疾病嚴重程度決定。特別強調動態的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對 HBeAg 陽性患者，發現 ALT 水平升高后，建議觀察 3-6 個月，如未發生自發性 HBeAg 血清學轉換，才建議考慮抗病毒治療。
更新要點：治療前，強調動態評估，對于 HBeAg 陽性、ALT 升高患者，先觀察 3-6 月再決定是否治療；持續 HBV DNA 陽性、達不到治療標準，觀察年齡縮小到大于 30 歲；持續 HBV 陽性的肝硬化患者，應積極抗病毒治療。
干擾素α治療
長效干擾素在 HBeAg 血清學轉換，病毒抑制，生化應答方面優于普通干擾素。從經濟學角度考慮，目前不推薦延長干擾素治療療程。指南增加了 PegIFN-α 與核苷和核苷酸類藥物（NAs）聯合或序貫治療的研究進展，提出使用 NAs 降低病毒載量后聯合或序貫 PegIFN-α 的方案，較 NAs 單藥在 HBeAg 血清學轉換及 HBsAg 下降方面有一定的優勢，但仍需從藥物經濟學角度進一步評估。
此外，新指南還對干擾素就治療前及治療過程中的療效預測因素，分別 HBeAg 陽性和陰性慢乙肝進行了清晰闡述。對治療過程中考慮應答不佳的患者，建議停藥。
NAs 治療和監測
在五種核苷（酸）類似物的介紹中，將恩替卡韋、替諾福韋酯放在前兩位，并在明確作為一線藥物推薦為治療首選。
新指南就五種藥物對 HBeAg 陽性和陰性慢乙肝的短期、長期療效分別以表格形式歸納，一目了然。尤其納入替諾福韋酯長達八年的研究結果，接近 100% 的病毒學應答和零耐藥使其成為當之無愧的一線藥物，但長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生。
新指南強調應用 NAs 治療慢性乙型肝炎，首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應用低基因耐藥屏障的藥物，應該進行優化治療或聯合治療。
2010 版指南已提出 NAs 治療慢性乙型肝炎路線圖概念，但當時缺乏前瞻性臨床研究驗證，未明確推薦。新指南根據國內外優化治療的研究結果，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據 HBV DNA 監測結果給予優化治療。
對 NAs 不良反應的描述中，新指南更加具體細致：腎功能不全（主要見于阿德福韋酯治療）、低磷性骨病（主要見于阿德福韋酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見于替比夫定治療）、橫紋肌溶解（主要見于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定）。
此外，新指南對 NAs 耐藥挽救治療方案以表格形式呈現，簡潔清晰。
抗病毒治療推薦意見及隨訪管理
無論是 HBeAg 陽性還是陰性患者，均優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或 Peg-lFN。對于已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照「路線圖」概念指導用藥以提高療效并降低耐藥的發生。
該指南推薦的 NAs 藥物治療時間大為延長，HBeAg 陽性患者 NAs 治療總療程建議 4 年以上。而 HBeAg 陰性患者除 HBV DNA 檢測不到外，還要求 HBsAg 消失，再鞏固治療 1 年半（經過至少 3 次復查，每次間隔 6 個月）仍保持不變時，可考慮停藥。
2010 版指南雖具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整，但無詳細推薦。而新指南明確了 HBeAg 陽性及陰性慢乙肝干擾素治療早期應答不佳時的停藥指征。
指南對肝硬化患者抗病毒指征表述更加簡潔：對于病情已經進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯。IFN-α有導致肝衰竭等并發癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用。
在患者的隨訪管理方面，新指南以管理流程圖和表格的形式對患者及攜帶者管理進行了規范，為臨床醫生提供方便。
特殊人群抗病毒治療推薦意見
新指南對特殊人群的抗病毒推薦意見更為詳盡，尤其是妊娠情況的處理及兒童的抗病毒治療。
1. 對應用化療和免疫抑制劑治療的患者，新指南根據引起 HBV 再激活可能性大小，將免疫抑制藥物分為高、中、低風險三類，結合 HBsAg、抗-HBc 狀態進行預防性抗病毒治療的推薦，不再推薦拉米夫定等高耐藥藥物，而直接建議選用強效低耐藥的 ETV 或 TDF 治療。
2. HBV 合并 HCV 的治療原則與 2010 版相同，對 HCV RNA 和 HBV DNA 均可檢出，而 PegIFN 治療下 HBV DNA 下降不理想時，建議加用 ETV 或 TDF 治療；或換用抗 HCV 直接作用抗病毒藥物并加用 ETV 或 TDF 治療。
3. 對于 HBsAg 陽性或 HBV DNA 陽性的急性、亞急性肝衰竭，新版指南建議盡早抗病毒治療。對于慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要 HBV DNA 陽性就應抗病毒治療，藥物選擇建議為 ETV 或 TDF。
4. 對肝移植患者，2010 版指南推薦為最好于肝移植術前 1-3 個月開始服用拉米夫定，而新指南推薦盡早使用抑制 HBV 作用強且耐藥發生率低的核苷（酸）類似物治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。根據移植肝 HBV 再感染風險確定術后是否聯合使用 HBIG。
5. 新指南對妊娠相關情況處理的推薦更加詳細，特別增加了妊娠中后期如果檢測 HBV DNA 載量大于 2×106 IU/ml，可于妊娠第 24-28 周開始給予 TDF、LDT 或 LAM 治療，以減少母嬰傳播。建議于產后 1-3 個月停藥，停藥后可以母乳喂養。
6. 指南還提到了男性抗病毒治療患者的生育問題，應用干擾素治療的男性患者，應在停藥后 6 個月方可考慮生育；應用 NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據表明 NAs 治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。
7. 兒童的抗病毒治療：在充分知情同意的基礎上，1 歲以上兒童可考慮 IFN-α治療，2-11 歲也可選用 ETV 治療，12-17 歲可選用 ETV 或 TDF 治療，并參照美國 FDA 和 WHO 推薦意見給出推薦劑量。
8. 腎損害患者的推薦：對于已經存在腎臟疾患及其高危風險的 CHB 患者，應盡可能避免應用 ADV 或 TDF。對于存在腎損害風險的 CHB 患者，推薦使用 LDT 或 ETV 治療。
最后，新指南刪去了原有的抗炎、保肝、抗纖維化治療等部分，并提出一系列待解決的問題，為今后的研究指明了方向。
附 2015 新版指南推薦意見：
預防
推薦意見 1：對 HBsAg 陽性母親的新生兒，應在出生后 24 h 內盡早（最好在出生后 12 h）注射 HBIG，劑量應 ≥ 100 IU，同時在不同部位接種 10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在 1 個月和 6 個月時分別接種第 2 和第 3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）；
推薦意見 2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為 10 μg 重組酵母或 20 μg 重組 CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；
推薦意見 3：新生兒在出生 12 h 內注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 陽性母親的哺乳（B1）；
推薦意見 4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如 60 μg）和次數；對 3 針免疫程序無應答者可再接種 1 針 60 μg 或 3 針 20 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接種乙型肝炎疫苗后 1~2 個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種 1 針 60 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
治療——HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者
推薦意見 5：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或 Peg-lFN（A1）。對于已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照「路線圖」概念指導用藥以提高療效并降低耐藥的發生（A1）。
推薦意見 6：核苷（酸）類藥物：建議總療程至少 4 年，在達到 HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固治療至少 3 年（每隔 6 個月復查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發（B1）。
推薦意見 7：普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為 1 年，但治療早期應答可幫助預測療效。對于基因型 A 型和 D 型患者，若經過 12 周聚乙二醇干擾素治療未發生 HBsAg 定量的下降，建議停止治療（陰性預測值 97%-100%）。對于基因型 B 型和 C 型患者，若經過 12 周聚乙二醇干擾素治療，HBsAg 定量仍大于 20,000 IU/mL，建議停止治療（陰性預測值 92%-98%）。無論哪種基因型，若經過 24 周治療 HBsAg 定量仍大于 20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）。
治療——HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者
推薦意見 8：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或 Peg-lFN（A1）。對于已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照「路線圖」概念指導用藥以提高療效并降低耐藥的發生（A1）。
推薦意見 9：核苷（酸）類似物：建議治療達到 HBsAg 消失且 HBV DNA 檢測不到，再鞏固治療 1 年半（經過至少 3 次復查，每次間隔 6 個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。
推薦意見 10：干擾素類：推薦療程 1 年，但治療早期應答可幫助預測應答。若經過 12 周聚乙二醇干擾素治療未發生 HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA 較基線下降< 2 Log，建議停止治療 (陰性預測值 97%-100%)（B1）。
治療——代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者
推薦意見 11：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或 Peg-lFN（A1）。IFN 有導致肝衰竭等并發癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用（A1）。
特殊人群抗病毒治療推薦意見
推薦意見 12：經過規范的普通 IFN-(或 PegIFN-(治療無應答的患者，可以選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續治療（A1）。
推薦意見 13：對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規篩查 HBsAg、抗-HBc 和 HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風險程度給予相應的處理，包括預防性抗病毒治療和臨床監測（A1）。
推薦意見 14：對于 HBV 合并 HIV 感染者，若 CD4+T 淋巴細胞 ≤ 500/μl 時，無論慢性乙型肝炎處于何種階段，均應開始 ART，優先選用 TDF 加 LAM，或 TDF 加 FTC（A1）。
推薦意見 15：對 HBsAg 陽性或 HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者應盡早應用 NAs 抗病毒治療，建議選擇 ETV 或 TDF（A1）。
推薦意見 16：對 HBV DNA 陽性的 HCC 患者建議應用ＮＡｓ病毒治療，并優先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1）。
推薦意見 17：對于移植前患者 HBV DNA 不可測的 HBV 再感染低風險患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術后無需使用 HBIG（B1）。對于移植肝 HBV 再感染高風險患者，肝移植后主要抗病毒方案為核苷（酸）類似物聯合低劑量 HBIG，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋聯合低劑量 HBIG 能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發（A1）。
推薦意見 18：妊娠期間乙型肝炎發作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用替諾福韋或替比夫定抗病毒治療（A1）。
推薦意見 19：對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。若應用的是妊娠 B 級藥物 (替比夫定或替諾福韋) 或拉米夫定，治療可繼續；若應用的是恩替卡韋和阿德福韋酯，需換用替諾福韋或替比夫定繼續治療，不建議終止妊娠（A1）。
推薦意見 20：為進一步減少 HBV 母嬰傳播，妊娠中后期 HBV DNA 載量大于 2×106 IU/ml，在充分溝通、權衡利弊的情況下，可于妊娠第 28 周開始給予替諾福韋、替比夫定或拉米夫定，建議于產后 1-3 個月停藥，停藥后可以母乳喂養（B1）。
推薦意見 21：對于兒童進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1 歲以上兒童可考慮 IFN-α治療。2 歲以上可選用恩替卡韋治療，12 歲以上可選用替諾福韋治療 (A1)。
推薦意見 22：對于已經存在腎臟疾患及其高危風險的 CHB 患者，應盡可能避免應用阿德福韋酯或替諾福韋酯。對于存在腎損害風險的 CHB 患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療（B1）。
本文根據《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》整理
編輯：羅妍
