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在剛過去的中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)年會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)年會(huì)上 2015 年更新版《丙型肝炎防治指南》發(fā)布。與舊版相比，新版指南增加了國內(nèi)外的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及新的治療方案，即直接抗病毒藥物（DAAs）治療，并對(duì)丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療進(jìn)行了明確的規(guī)范。

本文通過與 2004 年版的《丙型肝炎防治指南》對(duì)比，為您逐一闡述，新版指南的亮點(diǎn)所在。

更新流行病學(xué)數(shù)據(jù)。全球 HCV 的感染率為 2.8%，估計(jì)約 1.85 億人感染 HCV，每年因 HCV 感染導(dǎo)致的死亡病例約 35 萬例。我國屬 HCV 低流行地區(qū)。2006 年調(diào)查顯示，我國 1-59 歲人群抗-HCV 流行率為 0.43%。加上高危群體，我國 HCV 感染者約 1000 萬例。

HCV1b 和 2a 基因型在我國較為常見，其次為 2 型和 3 型，未發(fā)現(xiàn)基因 4 型和 5 型，6 型相對(duì)較少。

除舊版預(yù)防措施外，新增對(duì)高危人群的篩查。建議根據(jù)我國《丙型肝炎篩查及管理》對(duì)丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理。

新增促進(jìn)疾病進(jìn)展的高危因素。年齡在 40 歲以上、男性、嗜酒（女性或男性 50 g/d 以上）、合并感染 HIV 并導(dǎo)致免疫功能低下；肥胖、胰島素抵抗、合并 HBV 感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致大的有毒物質(zhì)、遺傳因素等。

新版指南還進(jìn)一步闡明了發(fā)病機(jī)制。丙型肝炎肝損害的主要原因是 HCV 感染后引起的免疫學(xué)反應(yīng)，其中細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞起重要作用。

新版指南中實(shí)驗(yàn)室檢查提至臨床診斷之前，并刪除血清生化學(xué)檢測(cè)和 HCV RNA 定性檢測(cè)段落。補(bǔ)充抗-HCV 檢測(cè)的化學(xué)發(fā)光免疫分析法 CIA。并指出抗原檢測(cè)是在缺乏 HCV RNA 檢測(cè)條件時(shí)才考慮進(jìn)行的。統(tǒng)一 HCV RNA 定量檢測(cè)單位為 IU/ml。

指南對(duì) HCV 基因分型的方法及意義進(jìn)行了具體描述，并表示應(yīng)在抗病毒治療前進(jìn)行該檢測(cè)。新增了 HCV 耐藥相關(guān)基因檢測(cè)、宿主 IL-28B 基因分型。

突出強(qiáng)調(diào)肝纖維化非侵襲性診斷。新指南對(duì)各項(xiàng)無創(chuàng)診斷方法進(jìn)行了分類說明，并新增了 APRI 評(píng)分和 FIB-4 指數(shù)的介紹，對(duì)瞬時(shí)彈性成像技術(shù)進(jìn)行了著重描述。

并認(rèn)為血清學(xué)和/或瞬時(shí)彈性成像影像學(xué)兩種無創(chuàng)方法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，建議進(jìn)行肝活檢明確診斷。目前的無創(chuàng)方法對(duì)于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)

詳細(xì)描述了丙型肝炎的病理學(xué)特征，并首次推薦采用國際上常用的 METAVIR 評(píng)分系統(tǒng)、Laennec 肝硬化評(píng)分系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析方法進(jìn)行測(cè)定，并分別用于肝纖維化的分期和定量評(píng)價(jià)。

急慢性丙型肝炎的臨床診斷基本同前。限制流行病學(xué)史范圍，明確就診前 6 個(gè)月都在急性丙肝的診斷考慮范圍內(nèi)。

指南還明確地提出抗-HCV 及 HCV RNA 陽性可作為慢性丙肝診斷依據(jù)之一。肝活檢病理診斷可以判定病變程度。

與舊指南相比，新指南的抗病毒治療目標(biāo)已從「持續(xù)抑制體內(nèi) HCV」轉(zhuǎn)變?yōu)椤斧@得治愈」、「改善患者的長期生存率」。體現(xiàn)了隨著研究的不斷進(jìn)步，治療方案更為顯效。與此同時(shí)，也考慮到了進(jìn)展期和失代償期肝硬化以及肝移植患者的治療目標(biāo)。

聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）治療仍是我國現(xiàn)階段抗 HCV 治療的主要方案。

PR 的禁忌證有所變化。新版指南的禁忌癥人群刪減了未戒斷的酗酒/吸毒者、銀屑病、既往抑郁癥；補(bǔ)充了對(duì)干擾素、利巴韋林不良反應(yīng)高度不耐受，2 歲以下兒童等內(nèi)容。并對(duì)相對(duì)和絕對(duì)禁忌證做出一些調(diào)整。

因有新藥物推薦，新版指南對(duì) DAAs 藥物的適應(yīng)證做出了詳細(xì)說明。以 DAAs 為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括：

1. 一種直接抗病毒藥物（DAA）聯(lián)合 PR 的三聯(lián)方案；

2. DAAs 聯(lián)合利巴韋林；

3. 不同 DAAs 聯(lián)合或復(fù)合制劑。

目前的臨床研究暫未有關(guān)于 DAAs 藥物絕對(duì)禁忌證的報(bào)道，上述三種方案可涵蓋幾乎所有類型的 HCV 感染者。初治患者也可考慮使用含 DAAs 的方案，以縮短療程，增加耐受性，提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率。

所有 HCV RNA 陽性的患者只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。同時(shí)，新指南也表示通過治療可及時(shí)獲益、改善癥狀、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、有控制病毒傳播價(jià)值的人群，應(yīng)優(yōu)先治療。

1.初治患者

PR 治療方案用法用量基本同前。該方案主要是聚乙二醇化干擾素α（PEG IFNα）聯(lián)合利巴韋林，其次是普通 IFNα。基因 1 型或 6 型的治療基本療程為 48 周。對(duì)不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)的患者，新版指南建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下行 DAAs 治療。

治療前除肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)等原有監(jiān)測(cè)外，新增自身抗體、眼底以及 IL-28B 基因分型檢查內(nèi)容。新增通過在治療前、中、后采用高靈敏度方法監(jiān)測(cè) HCV RNA，以評(píng)估病毒應(yīng)答指導(dǎo)治療內(nèi)容。

一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測(cè)到 HCV RNA，推薦進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。并于治療前根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等進(jìn)行綜合評(píng)估。(A1)

2.經(jīng) PR 治療未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者

既往 PR 治療復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮 DAAs 治療(A1)。在 DAAs 不可及的情況下，指南給出 PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林治療的多種方案。

DAAs 藥物是此次指南最大亮點(diǎn)之一。DAAs 是針對(duì) HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的許多小分子化合物的統(tǒng)一命名。包括非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）3/4 蛋白酶抑制劑、NS5A 抑制劑和 NS5B 聚合酶抑制劑等。

新指南中以表格方式列出了目前美國、歐盟及部分亞太國家批準(zhǔn)上市的 DAAs 藥物。并強(qiáng)調(diào)在患者進(jìn)行 DAA 抗病毒治療前，一定要檢測(cè) HCV 基因型，并應(yīng)對(duì)基因 1 型患者是 1a 還是 1b 型進(jìn)行區(qū)分。

在 DAA 上市前，PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林仍然是我國目前治療慢性丙型肝炎的主要抗病毒治療方案。(A1)

新指南還根據(jù)基因型對(duì) DAAs 藥物的治療方案作出詳細(xì)的介紹，并新增與 DAAs 治療方案療效和安全性相關(guān)的檢測(cè)。療效檢測(cè)大致同 PR 方案。

新指南增加了腎損害、肝移植、血友病/地中海貧血等血液疾病、精神疾患患者及急性丙型肝炎患者的治療和管理。

1. 兒童治療指征更為嚴(yán)格，僅在有明顯肝纖維化時(shí)開始治療。采用體表面積或體重計(jì)算用藥量：PEG-IFNα-2a 104 μg/m2 體表面積，PEG-IFNα-2b 60 μg/m2 體表面積，每周 1 次皮下注射，聯(lián)合 RBV 15 mg/kg/d，治療時(shí)間同成人。目前兒童可用的干擾素，適合 2 歲以上的兒童。

2. HCV 感染合并慢性腎損害的患者，治療前應(yīng)評(píng)估兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度。等待腎移植的患者應(yīng)盡早行抗病毒治療。首選治療方案是無 IFN 和無利巴韋林的 DAAs 方案。其次也可選擇 PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林的治療方案，但均需調(diào)整劑量。

3. 肝移植患者應(yīng)及時(shí)行抗病毒治療。首選無 IFN 的 DAAs 聯(lián)合治療方案，肝移植超過 3 月的患者也可以應(yīng)用 PEG-IFN 聯(lián)合利巴韋林治療。肝移植前至少 30 天開始進(jìn)行抗病毒的治療，防止移植后 HCV 再感染。Sofosbuvir+RBV(基因 2 型)，sofosbuvir+ledipasvir(基因 l、4、5、6 型) 或 sofosbuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)。

4. 明顯肝纖維化和肝硬化患者獲得 SVR 后臨床失代償和肝細(xì)胞癌（HCC）的幾率明顯降低，但獲得 SVR 的幾率較低。條件允許時(shí)應(yīng)首選無 IFN 的 DAAs 聯(lián)合治療方案。強(qiáng)調(diào)對(duì)于 Child-Pugh B/C 級(jí)的失代償肝硬化患者，首選治療是盡早進(jìn)行肝移植。

對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得 SVR，推薦每 6 個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和 AFP。而對(duì)于未治療或治療失敗的患者，則建議以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評(píng)價(jià)一次肝纖維化的進(jìn)展情況。

5. 強(qiáng)調(diào)吸毒人群HCV感染監(jiān)測(cè)。治療期間必須戒毒。吸毒患者最好選擇無 IFN 的 DAAs 治療方案，并強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。

6. 血友病凝血功能紊亂合并 HCV 感染時(shí)，注意補(bǔ)充相應(yīng)凝血因子，治療方案與未出現(xiàn)凝血功能紊亂的患者相同。建議選用無 IFN 和無利巴韋林的 DAAs 聯(lián)合治療方案。

7. 精神疾患患者可考慮予無 IFN 的 DAAs 治療。注意抗精神藥物的相互作用。

8. HBV 合并感染患者治療和管理基本同 04 版指南，補(bǔ)充了 HBV DNA 和 HCV RNA 均低于檢測(cè)值時(shí)，可定期復(fù)查監(jiān)測(cè)，暫緩予抗病毒治療；若 HBV DNA 明顯活動(dòng)時(shí)可予以核苷類似物抗 HBV 治療 (B1)。合并 HBV 感染的患者，針對(duì) HCV 的治療與單純 HCV 感染治療的方案相同 (B1)。

9. HIV 合并感染者應(yīng)先評(píng)估肝臟情況。避免使用去羥肌苷，司他夫定和齊多夫定等藥物。合并 HIV 感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與 HCV 患者相同。針對(duì)不同的基因型患者，在劑量療程上方案有所差異。

10. 急性丙型肝炎患者抗 HCV 治療的起點(diǎn)目前還未統(tǒng)一。推薦單用 PEG-IFNα 治療(A1)。若應(yīng)答不佳時(shí)考慮聯(lián)合治療方案。

明確未治療或治療失敗、肝硬化患者的監(jiān)測(cè)隨訪項(xiàng)目和頻率。未治療患者應(yīng)根據(jù)具體原因狀態(tài)，尋找抗病毒治療時(shí)間。未治療或治療失敗的患者，每年無創(chuàng)復(fù)查、評(píng)價(jià)肝纖維化。有肝硬化基礎(chǔ)的，每半年復(fù)查腹部超聲、AFP。

最后，新指南刪減了抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法、提高丙型肝炎患者對(duì)治療的依從性部分，并提出一系列待解決的問題，為今后的研究指明了方向。

附：《丙型肝炎防治指南》其他推薦意見

推薦意見：在接受 PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行個(gè)體化治療。治療前、治療 4 周、12 周、24 周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測(cè) HCV RNA 評(píng)估病毒應(yīng)答以指導(dǎo)治療。(B1)

推薦意見：無論何種基因型，如治療 12 周 HCV RNA 下降幅度<2 log，或 24 周仍可檢測(cè)到，則考慮停藥。(B1)

推薦意見：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)和 HCV RNA 以及不良反應(yīng)等。(B1)

推薦意見：既往治療未采用 PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林，或者治療的劑量不夠、療程不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，可給予 PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林再次治療，療程 48 周；因上述原因出現(xiàn)無應(yīng)答的患者，療程延長至 72 周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者。(B2)

推薦意見：既往治療復(fù)發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，如無以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化（F3-F4）、HIV 或 HBV 合并感染等、等待肝移植、肝移植后 HCV 復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播 HCV 的高危個(gè)體等，可以選擇等待獲得可及適合的藥物再治療。(A2)

推薦意見：既往規(guī)范治療無應(yīng)答患者，可等待獲得可及適合的藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行直接抗病毒藥物的治療。（A2）

推薦意見：Simeprevir，daclatasvir，及 ritonavir boosted paritaprevir，ombitasvir 和 dasabuvir 均在肝臟代謝，可以用于合并腎功不全的患者，而目前尚無證據(jù)證明 eGFR<30 ml/min/1 .73m2 和終末期腎病的患者可使用 Sofosbuvir。DAAs 治療方案，無肝硬化患者治療 12 周，肝硬化患者治療 24 周。PEG-IFNα 聯(lián)合 RBV 應(yīng)根據(jù) eGFR 調(diào)整劑量。

推薦意見：肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者，首選 sofosbuvir+RBV 或 sofosbuvir+ledipasvir 或 sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程 12 周。肝移植超過 3 月的患者也可以 PEG-IFNα+RBV，療程 24-48 周或 PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV，療程 12 周。

推薦意見：代償肝硬化 (Child-Pugh A 級(jí))，根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量 PEG-IFNα 聯(lián)合 RBV 的治療方案，療程 48-72 周，PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV，療程 12-24 周；sofosbuvir+daclatasvir，療程 12-24 周，優(yōu)先推薦無 IFN 的治療方案。

推薦意見：失代償肝硬化 (Child-Pugh B/C 級(jí))，選擇無 IFN 和無 RBV 的治療方案，所有基因型均可以采用 sofosbuvir+daclatasvir 聯(lián)合治療，療程 24 周。選擇 sofosbuvir+Ledipasvir，基因 1/4/5/6 型：療程 24 周。基因 2/3 型：療程 16-20 周，IFN 為基礎(chǔ)的治療方案是禁忌證，且 DAAs 均不需要調(diào)整劑量。

推薦意見：首選無 IFN 或 PEG-IFN 為基礎(chǔ)的新「三聯(lián)」治療方案，但仍需要評(píng)估其安全性和有效性。獲得 SVR 后，仍需通過 HCV RNA 檢測(cè)監(jiān)督以防其發(fā)生再感染及重新吸毒。

推薦意見：血友病等凝血功能紊亂的患者合并 HCV 感染，針對(duì) HCV 的治療方案與不合并血友病的患者方案相同 (B2)。

推薦意見：地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血等患者合并 HCV 感染時(shí)，抗 HCV 治療方案與非貧血患者相同，但建議選用無干擾素和無利巴韋林的 DAAs 聯(lián)合治療方案，必須選用利巴韋林治療時(shí)，注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)等，必要時(shí)予以輸血治療 (B2)。

推薦意見：有精神病史的 HCV 患者，條件允許可考慮予以無干擾素的 DAAs 抗 HCV 治療（B2）。抗 HCV 治療前應(yīng)評(píng)估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測(cè)精神狀態(tài)，必要時(shí)予以抗精神類藥物治療（C2）。在使用抗精神藥物和抗 HCV 藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用 (B2)。

推薦意見：合并 HIV 感染時(shí)，針對(duì) HCV 的治療與單純 HCV 感染治療的方案相同，若 HIV 不活動(dòng)而 HCV 活動(dòng)，針對(duì)基因 2、3 型 HCV 患者，即使干擾素早期應(yīng)答不佳仍可考慮予以聚乙二醇干擾素 α 延長療程治療 (B1)。

推薦意見：合并 HIV 感染時(shí)，HCV 基因 1 型患者，可考慮予以 ledipasvir/sofosbuvir 治療 (A1)。

推薦意見：HIV 患者合并急性 HCV 感染時(shí)可考慮予以聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合利巴韋林治療，療程 24 周 (B1)。

本文主要參考文章為2015年更新版《丙型肝炎防治指南》

編輯：羅妍