時鐘基因與腫瘤生長密切相關
“基于生物節律的時間醫學是一門既古老又年輕的學科?！辟顖哉f，早在數千年前，我國傳統醫學就注意到人體生命活動的節律性，比如傳統針灸取穴方法子午流注針法，強調一天之內人體各穴位有不同的開合時間，按時取穴，可獲得更好療效。200多年前，西方學者也在研究中發現，24小時之內，人體內白細胞的數量并非恒定不變，而是有一定變化規律的。
上世紀70年代，隨著計算機的廣泛應用以及大規模數據處理技術、無創檢測技術等的發展，一門新興交叉學科——時間生物學悄然興起，其核心觀點是所有生命活動呈現周期運行的規律，并因此派生出時間醫學等多種新興學科分支。
隨后，科學家們發現并成功克隆和定位了Per1、Clock、Bmal1、Cry1等生物鐘基因。生物鐘系統是繼神經、體液和免疫系統之后的又一個機體不可缺少的重要調控系統。生物鐘系統的失調不僅導致生物節律紊亂，而且可能導致多種疾病，如腫瘤、心腦血管疾病和神經系統疾病。
國外大規模臨床研究發現，進行洲際飛行的空姐，由于要經常倒時差，睡眠—覺醒節律不斷改變，其乳腺癌發生率明顯升高。
為探明晝夜節律紊亂與腫瘤發生、發展之間的深層次關系，冼勵堅課題組開展了一系列基礎研究。他們采用改變光照時間的方法構建了人造時差的動物模型，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒。研究結果顯示，晝夜節律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長，但這一作用能夠被定時進食所引起的晝夜節律的重置而部分逆轉。
課題組研究發現，晝夜節律紊亂會影響時鐘基因、細胞凋亡、腫瘤免疫和腫瘤轉移有關基因的表達，從而促進腫瘤的發生、發展以及轉移。
研究還發現，敲除生物鐘基因Bmal1后，小鼠的腫瘤生長更快，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用。
巧用“時間差” 化療減毒增效
化療是腫瘤治療的常規手段，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞造成傷害。隨著醫學界對生物節律的認識不斷深入，根據生物節律特點設計化療方案成為腫瘤治療的新領域。
冼勵堅解釋說，時間調節化療的原理是，正常細胞分裂有自身規律，如正常骨髓細胞的分裂周期與腫瘤細胞的分裂周期不同，藥物進入人體后，其代謝也有時間特點，“在三者間找到時間平衡點，在正確的時間用藥，可以達到減低藥物毒性，提高療效的目的”。
據了解，冼勵堅課題組在我國率先開展了基于時間調節的腫瘤化療的臨床研究。研究人員對正常人及頭頸癌患者進行生物節律和藥物代謝限速酶相關節律研究。研究發現，鼻咽癌腫瘤細胞DNA合成節律與正常骨髓細胞DNA合成節律有10個小時的時間差，這為時間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時間段內進行化療，可以更多殺死腫瘤細胞，扼制其分裂生長，同時又盡可能小地影響正常細胞的分裂生長。
該中心開展的晚期鼻咽癌時間調節化療與常規化療的前瞻性隨機對照臨床研究顯示，120名受試鼻咽癌患者接受時間調節化療后，嚴重黏膜毒副反應明顯降低。目前，全部病例隨訪超過5年。
據介紹，目前國內超過2000多名腫瘤患者在接受時間調節化療。初步看，時間調節化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應，提高療效，同時也相應減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應的醫療費用。時間化療操作簡單，用藥泵即可完成，不增加患者負擔，容易推廣。
冼勵堅表示，目前臨床研究發現的時間化療效果主要是近期療效，其遠期效果有待于長期大規模的研究探索；在時間調節腫瘤放療等其他方面，也需進行更深入的探索，“這需要一批有心人去持續關注”。
