走近學習與記憶的“開關”——“海馬體”
人類大腦的記憶是如何形成的？為什么通過學習就能實現長期甚至永久記憶？大腦智力障礙、癡呆病癥又是如何發生的？
要想回答這些問題，必須對大腦中的“海馬體”有一個清晰的認識。“海馬體”就像是一個“開關”，控制著學習和記憶的形成。因為其形似海馬，所以被稱為“海馬體”。
中國科學院生物物理研究所研究員王曉群團隊聯合北京師范大學吳倩團隊合作揭示了人腦海馬體動態變化的發育過程以及記憶功能環路形成的分子機制。結合跨物種平臺，研究人員多角度比較了人類與嚙齒類動物海馬體進化過程中的關鍵差異，全方位、多層次地揭示了海馬體發育的重要關鍵時間節點以及關鍵基因，為阿爾茨海默氏癥的臨床應用和治療打下了堅實的前期基礎。相關研究成果1月16日在線發表于《自然》雜志。
學習與記憶的關鍵腦區
海馬體由端腦的內側區域發育而來，是大腦中一個至關重要的特殊結構。海馬體是邊緣系統的一部分，在信息編碼、短時記憶、長時記憶、空間導航等方面發揮著重要作用。
人類能夠有思維和想法關鍵在于大腦，而大腦中控制學習和記憶的一個關鍵部位就是“海馬體”。海馬體是邊緣系統的一部分，在信息編碼、短時記憶、長時記憶、空間導航等方面發揮著重要作用。
海馬體與癲癇、智力障礙、阿爾茨海默氏癥等多種病理的發病機制密切相關，已引起了臨床醫生和神經科學家的廣泛關注。在阿爾茨海默氏癥中，海馬體是最先受到影響的大腦區域之一，早期癥狀包括記憶力喪失和定向障礙。因此，了解海馬體的發育形成機制，對于深入研究記憶功能形成背后的細胞和分子機制有著不可替代的作用。
“海馬體是脊椎動物大腦中一個進化上保守的器官，但人類和嚙齒類動物的海馬體在漫長的進化過程中依然產生了極大的差異。此外，目前對發育中的人類海馬體的細胞和分子特征仍缺乏了解。”論文通訊作者之一王曉群表示。
解碼關鍵基因
高通量測序技術的發展，為深入了解海馬體的基因表達、調控以及細胞類型動態變化等發育過程提供了有力武器。
研究人員首先深入挖掘了人類和嚙齒類動物海馬體的單細胞轉錄組數據，結果顯示在發育過程中，人類海馬體的胚胎期發育程度竟然已經和小鼠出生后0—5天的狀態相似。這表明與嚙齒類動物相比，人類海馬體更早地進入發育期，其發育期更長。
隨后，通過對人類和嚙齒類動物的差異基因分析，研究人員篩選出一系列人類海馬體特有的基因，如STX10、NBPF1和Long non-coding RNA CASC15等。
“其中，NBPF基因是一個人類特有的龐大基因家族，這個基因家族擁有一個被稱為DUF1220的結構域，其數量多少與大腦的進化和復雜結構息息相關。此外，我們發現，其家族中NBPF1基因在人類海馬體的細胞中表達豐富。”論文通訊作者之一、北京師范大學教授吳倩告訴《中國科學報》。
那么，人類特有的NBPF1基因的發育進化會產生怎樣的影響？研究人員通過體外胚胎注射，給胚胎小鼠外源表達了NBPF1基因。實驗觀察發現，小鼠海馬體的DG區域顯著膨大，其中重要的顆粒細胞的數量顯著增加。為進一步探究背后機制，研究人員結合精準patch-seq技術，對增加的小鼠顆粒細胞進行收集，并且提取單細胞的轉錄組進行實時熒光聚合酶鏈式反應，結果發現NBPF1基因的外源表達顯著提高了LHX2的表達。
“LHX2轉錄因子能夠促進海馬體發育，進而說明了NBPF1基因可能對人類海馬體形成有重要意義。”吳倩說。
與此同時，研究人員還利用ATAC-seq高通量測序技術，分析了胚胎發育后期海馬體的表觀遺傳組學。
王曉群告訴《中國科學報》，海馬體和前額葉皮層區域在發育過程中存在協同發育，并且在發育成熟后共同承擔空間記憶和情緒相關記憶中作用的信號通路。
研究人員通過深入挖掘發現，海馬體發育的關鍵轉錄因子—— PROX1的啟動子區域具有LEF1和TCF4的結合位點，這暗示WNT信號通路對DG區的形成具有至關重要的作用。
為揭示人類海馬體和前額葉皮層在發育中的異同，研究人員還將二者轉錄組進行多角度對比，發現兩個不同區域存在差異性基因分子——TOX在前額葉皮層中特異性表達，而SOX4、SOX11則對海馬體發育極為重要。此外，海馬體和前額葉皮層的神經元發育存在成熟度的差異，并且少突膠質細胞在胚胎期16周就已廣泛存在，在前額葉皮層中卻未曾出現。
打開新視角大門
已有研究表明，海馬體內新生神經元來自一種制造成年神經元的干細胞。其中，PAX6+和HOPX+陽性的干細胞促進海馬體的神經發生。研究通過時序建模分析并結合免疫熒光染色，發現這一干細胞群體不僅能負責人類海馬體的神經發生，還能承擔人類海馬體的膠質發生。
更有趣的是，PAX6+和HOPX+陽性的細胞是兩個獨立的從不同方向遷移匯入海馬體，共同承擔海馬體的神經發生和膠質發生的干細胞群體。正是如此復雜多樣的干細胞群體組成，共同架構出海馬體的精細結構和豐富功能。
此外，該研究還系統研究了海馬體發育進程中的神經發生過程。
已有研究證實，海馬體中多個獨立而又關聯密切的區域在出生后已初步形成并開始行使其功能，但這些區域在發育期的特征基因和發育差異，人們卻知之甚少。
研究人員揭示了人類海馬體的區域基因包括SEMA5A（DG區）、PID1（CA1區）、SULF2（CA3區）、NRIP3（CA3區）等，并對其進行了驗證。研究人員認為，在同一發育階段，CA1區的神經元要比CA3和DG區的更為成熟，這為已有研究推測提供了直接的生物學證據。
該研究揭示了在人類海馬體區發育過程中興奮神經元神經發生、成熟的三個關鍵階段：16~18周，海馬體處于密集的神經發生期；20~22周，海馬體神經元開始逐漸成熟；25~27周，海馬體神經元開始表達關鍵功能蛋白，并初步形成有功能的神經網絡。
“希望該研究為海馬體最終結構和功能形成的機制研究打開新大門，為與人類海馬體相關疾病的研究提供新視角。”王曉群說。
