編者按：β受體阻滯劑（BB）問(wèn)世于上世紀(jì)60年代，最早用于高血壓治療。在后期許多臨床研究中證實(shí)BB能夠有效降低血壓及心率，控制心動(dòng)過(guò)速。更重要的是，BB治療能夠帶來(lái)總死亡率下降。多個(gè)指南推薦BB用于高血壓及心衰的治療。但由于某些BB可能影響血糖和血脂代謝，加之曾有不利證據(jù)進(jìn)入大眾視野，多年來(lái)，BB在高血壓、心衰等各大指南中的地位多次被調(diào)整。借第34屆長(zhǎng)城心臟病學(xué)大會(huì)（GW-ICC 2023）暨亞洲心臟大會(huì)2023契機(jī)，基于近期指南變更，BB再次梳理了其指南推薦和循證積累之路，以期使人們對(duì)其作用進(jìn)行重新審視。
01、近年來(lái)，多部心血管病管理相關(guān)指南更新，BB治療地位再獲肯定
2022年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)（HFSA）于聯(lián)合更新發(fā)布了《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]。雖然射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）基礎(chǔ)治療藥物已從2017年的“金三角”更新為“新四聯(lián)”，但BB在癥狀性心衰的預(yù)防和治療階段仍發(fā)揮重要作用，適用人群包括心衰前期（B期）、HFrEF患者和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰（HFmrEF）患者。
2023年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）在相繼發(fā)布的《急性和慢性心力衰竭診治指南》[2]《急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南》[3]《糖尿病患者心血管疾病管理指南》[4]《心肌病治療指南》[5]中，均肯定了BB在已患冠心病、心力衰竭等疾病患者中的治療地位。
2023年，由歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）動(dòng)脈高血壓管理工作組發(fā)布的《ESH高血壓管理指南2023》[6]，全面總結(jié)了高血壓管理各方面的最佳現(xiàn)有證據(jù)并提出相應(yīng)指導(dǎo)建議，明確列出含BB方案的優(yōu)先使用人群，既包括在特定適應(yīng)證中作為指南指導(dǎo)性藥物治療（GDMT）藥物使用，也包括其他50多種使用BB治療有利的情況。值得一提的是，指南強(qiáng)調(diào)了靜息心率在高血壓管理中的重要性。現(xiàn)有證據(jù)表明，心率增快的高血壓患者是支持使用BB的臨床表型。在某些特定人群中，BB控制心率的作用尤為重要。
02、從高血壓治療地位受到挑戰(zhàn)到重回高光時(shí)刻，BB經(jīng)歷了什么？
從第一款BB問(wèn)世至今已有近80年歷史，期間BB曾受追捧，也歷過(guò)其“藥生”的至暗時(shí)刻。除了早期β受體選擇性較差時(shí)發(fā)現(xiàn)BB對(duì)代謝及支氣管平滑肌的影響之外，2020年之前曾出現(xiàn)一些不利證據(jù)，包括LIFE研究發(fā)現(xiàn)阿替洛爾相較氯沙坦增加心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]、ASCOT-BPLA研究發(fā)現(xiàn)阿替洛爾相較氨氯地平對(duì)預(yù)防重大心血管事件的作用不理想且增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[8]等，使得一些高血壓指南不再推薦BB作為高血壓治療的首選藥物。
然而，2022年6月，ESH高血壓指南委員會(huì)主席Giuseppe Mancia教授在Hypertension發(fā)表一篇綜述[9]，認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)證明對(duì)BB的降級(jí)可能并不合理，建議應(yīng)將其作為降壓治療一線藥物再次納入指南，并指出：
BB的降壓效果與其他一線降壓藥物一致，并且在預(yù)防心血管并發(fā)癥方面有確鑿的證據(jù)。
高血壓的特點(diǎn)是從早期到晚期交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，這使得BB從病理生理學(xué)角度是一種不可或缺的治療方法。
大多數(shù)高血壓患者伴隨多種其他疾病，而高達(dá)50多種高血壓合并癥可從BB治療中受益。
BB是一類異質(zhì)性藥物，在疾病預(yù)防和治療中選擇具有明確效果的BB對(duì)于指南中的首選藥物至關(guān)重要。
近80年的證據(jù)積累，BB重回一線降壓治療藥物地位，既在意料之中，也在情理之中。在2023 ESH指南[6]的降壓策略中，BB可作為單藥，也可用于聯(lián)合治療的任何步驟，覆蓋起始-維持各階段以及單藥-聯(lián)合各方案（圖1）。
圖1. 2023 ESH指南高血壓患者的一般降壓治療策略
03、以BB為基礎(chǔ)的降壓策略為高血壓患者管理提供了更優(yōu)治療選擇
幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外指南雖在不斷調(diào)整，但高血壓的病理生理機(jī)制涉及多方面，故具有不同作用機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合治療是重要治療策略。2023 ESH指南[6]列出了多樣化的兩藥聯(lián)合方案，盡管RAAS抑制劑+CCB或利尿劑是最常用的兩藥聯(lián)合方式，指南同時(shí)明確指出可以使用其他兩藥組合方案。其中，BB可與任何其他四類降壓藥物聯(lián)合使用，包括BB+CCB方案。
以BB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療相關(guān)研究結(jié)果提供了重要證據(jù)支持。其中，一項(xiàng)最新meta分析[10]顯示，非阿替洛爾BB作為單藥治療的添加藥物有效降低收縮壓，與不同類型單藥治療比較均能得出相同結(jié)論，收縮壓降幅達(dá)4.1 mmHg；而且，含BB組分的聯(lián)合方案較非BB聯(lián)合方案降低收縮壓和舒張壓的療效相當(dāng)（圖2）。這提示，非阿替洛爾BB可以且應(yīng)在治療任何階段與其他類別降壓藥聯(lián)合使用。
圖2. 含BB組分的聯(lián)合方案較非BB聯(lián)合方案降低收縮壓和舒張壓的療效相當(dāng)
今年3月公布的2023中國(guó)高血壓防治指南更新要點(diǎn)的降壓藥物治療路徑中，BB單藥或聯(lián)合鈣通道阻滯劑（CCB）是優(yōu)選降壓方案，且BB+CCB是新版指南推薦的含BB兩聯(lián)方案（圖3）。
圖3. 2023中國(guó)高血壓防治指南更新要點(diǎn)：選擇單藥或聯(lián)合降壓治療流程圖
04、不同BB存在異質(zhì)性，β1受體高選擇性成就比索洛爾的卓爾不凡
當(dāng)然，指南也特別強(qiáng)調(diào)BB治療HFrEF的有益作用并非類效應(yīng)，目前僅比索洛爾等3種BB適用于該推薦。比索洛爾是目前國(guó)內(nèi)上市的選擇性高的β1受體阻滯劑，對(duì)β1受體的親和力比β2受體高19.6倍（圖4）[11]。水脂雙溶性比索洛爾也較脂溶性美托洛爾中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。
圖4. 比索洛爾是目前國(guó)內(nèi)上市的選擇性高的β1受體阻滯劑
在癥狀性心衰的預(yù)防和治療階段，BB均發(fā)揮重要作用，即使心衰住院期間也應(yīng)維持BB治療。CIBIS系列研究奠定了BB在指南中的重要地位，其結(jié)果表明，對(duì)于心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用比索洛爾可顯著改善心功能，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[12]；降低全因死亡和猝死風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)34%和44%[13]；且在改善全因死亡或住院方面，先使用比索洛爾不劣于先使用ACEI，比索洛爾組更顯著降低第1年猝死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)46%，兩組具有同樣生存獲益[14-16]。
在心衰患者中，人們普遍較在意BB對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影響。一項(xiàng)回顧性研究顯示，小劑量（1.25~10 mg/d）比索洛爾顯著提高心衰合COPD患者生存率28%，大劑量（>10 mg/d）比索洛爾顯著提高合并COPD心衰患者生存率65%，而卡維地洛及美托洛爾未顯示生存獲益[17]。也有更多證據(jù)證明，高度β1受體選擇性的比索洛爾用于心血管疾病患者長(zhǎng)期治療，可顯著提高生存獲益，且肺功能和不良肺部事件影響更小（圖5）[18,19]。
圖5. 比索洛爾對(duì)心血管疾病患者肺功能和不良肺部事件影響更小
此外，一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、平行、開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，β1受體高選擇性比索洛爾有效控制血壓，較美托洛爾更好控制心率[20]。
05、BB+CCB SPC比索洛爾氨氯地平片作為降壓聯(lián)合治療方案優(yōu)勢(shì)顯著
《β受體阻滯劑/鈣通道阻滯劑單片復(fù)方制劑在高血壓患者中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[21]明確指出，BB+CCB方案的藥理機(jī)制互補(bǔ)，即降壓作用相加、不良反應(yīng)相減。中國(guó)真實(shí)世界研究顯示，BB+CCB較其他雙聯(lián)方案顯著降低中國(guó)高血壓患者主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)15%[22]。在AMCOR研究中，對(duì)于氨氯地平單藥治療血壓控制不佳的高血壓患者，加用比索洛爾可顯著控制血壓和心率[23]。
而集BB+CCB優(yōu)勢(shì)于一身的比索洛爾氨氯地平片作為一種單片復(fù)方制劑（SPC），具有分子長(zhǎng)效、半衰期長(zhǎng)、平穩(wěn)持久控制藥效三重機(jī)制，可實(shí)現(xiàn)血壓心率雙重控制，提供心臟保護(hù)作用（圖6）。一項(xiàng)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)研究顯示，比索洛爾氨氯地平片降低血壓和心率的療效顯著優(yōu)于比索洛爾和氨氯地平自由聯(lián)合，且安全性良好，患者良好和優(yōu)秀的用藥依從率高達(dá)97%[24]。
圖6. 比索洛爾氨氯地平片：三重機(jī)制，血壓心率雙重控制，提供心臟保護(hù)
06、結(jié)語(yǔ)
無(wú)論HFrEF治療策略為“金三角”還是“新四聯(lián)”，BB的一線治療地位始終保持不變。而在高血壓管理中，經(jīng)歷一系列波折后，BB重回國(guó)內(nèi)外指南一線地位。而作為BB中的優(yōu)秀代表，比索洛爾因其對(duì)β1受體的高選擇性，帶來(lái)一系列臨床獲益。高血壓管理需關(guān)注多個(gè)病理生理機(jī)制，以BB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療是各大指南一直所強(qiáng)調(diào)的，而以比索洛爾氨氯地平片為代表的SPC順應(yīng)大勢(shì)，為臨床治療提供了更優(yōu)選擇。
參考文獻(xiàn)
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