研究人員把目光轉(zhuǎn)向藥物聯(lián)合、疫苗、基因療法，努力研發(fā)新一代阿爾茲海默癥疾病治療方法。
在去年十二月召開的國際阿爾茲海默大會上，神經(jīng)科醫(yī)生Reisa Sperling上臺受領(lǐng)終身成就獎。過往的成就固然值得慶賀，不過讓她更激動的在于未來。
Sperling因其在治療阿爾茲海默癥臨床試驗方面的工作而獲獎。讓她激動不已的，是阿爾茲海默癥有了希望——該領(lǐng)域內(nèi)久違的希望。大多與會人員也深有同感。
就在大會前幾個月，研究人員宣布一種抗體藥物，lecanemab單抗，能明顯降低臨床試驗受試者大腦淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量——這種蛋白是疾病的明顯征兆——還能延緩患者認(rèn)知能力下降速度。
Sperling在哈佛醫(yī)學(xué)院運行著一個實驗室。在會上，她振奮地握緊了麥克風(fēng)。在研究阿爾茲海默癥挫折不斷的三十多年后，她說，終于有了證據(jù)表明她和同事走的道路是正確的。“但這還遠遠不夠。”她說。
腦掃描圖能顯示阿爾茲海默癥導(dǎo)致的腦受損程度。
在這項臨床試驗中，治療能讓衰退延緩25%，足夠為患者多爭取幾個月的自主生活[1]。“但真正攻克一種影響全球幾千萬人的退行性疾病，還是另一回事。”她說。
而且lecanemab還有個缺點（在美商品名為Leqembi）：它給藥方式苛刻。這種藥物必須由專業(yè)護理人員進行靜脈輸注。并且因為該藥會引起可能危及生命的腦水腫和出血，所以使用這種藥的患者必須進行定期監(jiān)測。
一種類似的單抗aducanumab在2021年獲得了美國食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，但這個決定頗受爭議，因為該藥的臨床試驗并未顯示確切的獲益。
盡管瑕疵尚存，lecanemab的試驗結(jié)果讓人們有了更踏實的希望：只要治療足夠早，阿爾茲海默癥最終是能預(yù)防的。試驗取得成功也帶來了另一種可能性：聯(lián)合使用這一藥物和未來的藥物，能治療由不同分子主導(dǎo)的不同疾病階段。沒多少人認(rèn)為一種藥物就能包辦一切。但聯(lián)合療法的試驗昂貴且復(fù)雜，因為每種藥物都必須進行單獨和聯(lián)合測試。藥企對于把自己的產(chǎn)品跟其他藥物聯(lián)合可能會有所顧忌，因為聯(lián)用失敗會影響到自己的藥物。
在這個領(lǐng)域里人們信心滿滿，不僅是因為抗淀粉樣蛋白抗體取得了成功。柜子里滿是可能的新療法，還有等待拂去灰塵、變廢為寶的棄藥。
聯(lián)用有希望
阿爾茲海默病初期病程長、起病隱匿。斑塊——粘性淀粉樣β蛋白團塊——會最先開始在大腦堆積，然后迅速被稱為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞所包圍。后者會盡力清除斑塊但最終失敗。斑塊繼續(xù)增大、變多，但幾年甚至十幾年都不會被察覺到，直至引起另一種蛋白（tau蛋白）的積累直至毒性水平，并以纏結(jié)形式在大腦中擴散。科學(xué)家們還在探究這一連串的事件究竟是如何發(fā)生的，但要等這一過程進展已深，認(rèn)知癥狀才開始顯現(xiàn)。癥狀的嚴(yán)重程度也跟tau纏結(jié)的程度有關(guān)。
Tau靶點的單一藥物尚未在試驗中取得效果[2]。但科學(xué)家認(rèn)為降解tau的藥物和抗淀粉樣蛋白藥物聯(lián)合使用，效果可能更好。
“我們已知淀粉樣蛋白以某種方式驅(qū)動了病理性tau蛋白堆積，隨后tau蛋白像野火一樣在大腦中擴散，”華盛頓大學(xué)神經(jīng)科醫(yī)生Randall Bateman說，“所以我們認(rèn)為把燃料清除是有意義的，同時也試著撲滅tau纏結(jié)的火焰。”
Bateman和同事在2015年開始計劃聯(lián)用試驗，但直到最近首個證據(jù)表明淀粉樣蛋白治療有效，這個試驗才變得可行。去年他們啟動了一項國際性臨床試驗Tau NexGen。他們會招募168名受試者，全部都是有可能患阿爾茲海默癥的中青年——基本都在30到50多歲，因為這些人攜帶一個基因突變，會產(chǎn)生過量的β淀粉樣蛋白。
受試者被分成兩組：已經(jīng)產(chǎn)生失智癥狀組，或預(yù)計未來十年內(nèi)出現(xiàn)癥狀組（這些人繼承了父母的突變，他們產(chǎn)生癥狀的年齡通常和他們父母相同）。
所有受試者都會接受lecanemab和降tau抗體的治療，但順序會不一樣。無癥狀患者會先接受1年的抗tau抗體E2814治療，然后加用lecanemab；有癥狀組會先接受6個月的lecanemab治療，然后加用E2814治療。開展這個試驗的研究人員希望能通過這樣的設(shè)計，了解最優(yōu)聯(lián)用方法。
之后會有更多的抗tau藥納入該研究，預(yù)計首個試驗結(jié)果在2027以后取得。
Tau NexGen是首個也是目前唯一一個進行中的聯(lián)合藥物治療阿爾茲海默癥的臨床試驗。美國有一項類似的試驗[3]正在計劃中，預(yù)計治療散發(fā)、晚發(fā)的阿爾茲海默癥，這種類型影響的是老年人，絕大部分患者都是此類。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）會在接下來幾個月里決定是否與藥企公私合作共同資助這項稱為ATP試驗的工作。如果成功資助，明年就能開始招募受試者。
很多制藥公司、生物科技公司都在研發(fā)抗tau療法，有些是抗體，有些是用小分子或是更新的基因療法，來阻斷病理性tau的合成過程。ATP試驗的共同負責(zé)人、加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家Adam Boxer透露，有幾家公司已經(jīng)正式表達了參與試驗的興趣。
ATP試驗跟Tau NexGen一樣，會是個預(yù)防性試驗。受試者癥狀會很少或檢測不到癥狀，但會有血檢驗和頭掃描的證據(jù)顯示腦內(nèi)已有斑塊及tau纏結(jié)的早期表現(xiàn)。試驗會納入900名受試者，分入6個試驗臂，分別接受兩種tau藥物之一的單藥，聯(lián)合lecanemab、lecanemab單藥，或安慰劑。
研究團隊希望抗tau治療會提高lecanemab的較小獲益——在良性循環(huán)中，降低斑塊負荷后，lecanemab會為抗tau藥起效創(chuàng)造更好的條件。
這些試驗的關(guān)鍵是一組敏感的新型生物標(biāo)志物——能讀出疾病狀態(tài)的腦或血檢測值。腦掃描能監(jiān)測淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)的有無和嚴(yán)重程度；血液或腦脊液檢驗?zāi)軠y量病理過程中多種分子，比如不同形態(tài)的淀粉樣蛋白和tau蛋白。研究人員希望由此得到的大量分子和臨床數(shù)據(jù)，會幫助我們進一步揭示阿爾茲海默癥的發(fā)病機制。Boxer說：“目前的證據(jù)指出tau蛋白啟動了阿爾茲海默癥癥狀顯現(xiàn)、致殘，直至死亡。但這個假說需要在人類中得到證實。”
聯(lián)合藥物試驗有一些缺點：它們通常復(fù)雜且管理成本很高。Boxer預(yù)計，即便有新生物標(biāo)志物使試驗變得高效，開展ATP試驗也要花費好幾億美元。
抗體本身制成藥物就很貴。Lecanemab上市價格會定在每年26500美元。Aducanumab（美國商品名為Aduhelm）最初定價在每年56000美元，但是制造商在公眾抗議下把價格減半了。
患者用藥也不方便，因為他們必須每隔幾周就接受一次輸注。南加州大學(xué)神經(jīng)科醫(yī)生、美國阿爾茲海默癥臨床試驗聯(lián)合會的負責(zé)人Paul Aisen說，臨床試驗數(shù)據(jù)提示終身治療才能控制阿爾茲海默癥。他提到“停止輸注后疾病似乎會反彈”。由于長期單抗治療不現(xiàn)實，他說在抗體清除斑塊后，“我們認(rèn)為用阻斷多肽合成的口服藥維持低淀粉樣蛋白狀態(tài)可能有意義。”
這樣的藥確實有。從2010年左右開始，研究人員就試驗了一系列口服藥，旨在通過調(diào)低β和γ分泌酶這兩種合成關(guān)鍵酶的活性，從而降低大腦淀粉樣蛋白量。但是這些藥物的臨床試驗全軍覆沒[4]，對它們的關(guān)注也消減了——直到迎來了現(xiàn)在的第二次機會。
其他突破
2018年，部分藥企達成共識，要在這個通常相當(dāng)保密的行業(yè)中做些不同尋常的事情。他們決定在彼此和阿爾茲海默癥協(xié)會召集的專家團隊間共享六個失敗試驗的保密臨床數(shù)據(jù)。該協(xié)會位于芝加哥，是一家呼吁患者人權(quán)的游說團體。
協(xié)會希望盡可能多地從失敗的臨床試驗中獲取經(jīng)驗。每個試驗都測試了一種不同的β分泌酶抑制劑。所有這些藥物都沒有取得臨床獲益——甚至更差，好幾種產(chǎn)生了毒副作用，包括在某些情況下會加重認(rèn)知障礙。協(xié)會想仔細研究這些試驗數(shù)據(jù)，而非將其束之高閣。協(xié)會首席科學(xué)家Maria Carrillo說，他們的目標(biāo)是“幫助業(yè)內(nèi)進一步理解這些試驗性藥物所針對的疾病相關(guān)生物學(xué)問題”。
協(xié)會2021年發(fā)表的綜述文章表明，這些臨床試驗的受試者可能已經(jīng)處在非常晚期的疾病階段，無法讓這類藥物起到改善癥狀的作用；文章還提示降低劑量可能會避免副作用發(fā)生[5]。
Aisen認(rèn)為，一旦現(xiàn)有斑塊已用抗體清除后，小劑量用藥應(yīng)有可能防止斑塊復(fù)發(fā)。
以γ分泌酶為靶點的一批臨床試驗也失敗了。但是研究人員沒有放棄這個靶點，他們正在研究更加細致的藥物作用。他們沒有完全阻斷這個酶——它不好用，試驗中觀察到會導(dǎo)致毒副作用——而是希望能改變酶的行為。
一個學(xué)術(shù)合作開發(fā)出了一種這樣的調(diào)節(jié)劑[6]，今年會在早期臨床試驗里測試。這種藥物可以口服，能讓γ分泌酶把淀粉樣蛋白分解成無毒性甚至具有保護性的短鏈蛋白。該試驗會由Acta Pharmaceuticals這家新的初創(chuàng)公司和NIH共同資助。
多數(shù)納入聯(lián)合療法試驗的藥物靶點都是淀粉樣蛋白或tau。但也有更早期的治療方法，試圖提高大腦自然的免疫防御機制對抗阿爾茲海默癥。又一次，攜帶阿爾茲海默癥易感基因突變的家族讓研究人員學(xué)到了很多。
問題突變基因名為TREM2，它編碼大腦免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)士，小膠質(zhì)細胞，表面的一個分子。“調(diào)高小膠質(zhì)細胞的功能，會讓這些細胞更高效地清除斑塊、防止淀粉樣蛋白病理的擴散，”慕尼黑大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Christian Haass說，“特別是如果抗淀粉樣蛋白藥物能先降低斑塊負荷的話。”他計劃開展小鼠實驗，研究能結(jié)合TREM2并激活小膠質(zhì)細胞的抗體聯(lián)用抗淀粉樣蛋白藥物的作用。一種類似的抗體已經(jīng)進入早期單藥臨床實驗。
疫苗、基因、血液
許多對抗阿爾茲海默癥的療法都在進入臨床試驗的進程中。研究人員的目的是把有效的分子送到大腦——通過疫苗、病毒載體或者輸血等方式。
與酶靶點藥物相似，疫苗也在長久沉寂之后煥發(fā)生機。首個抗淀粉樣蛋白疫苗在2002年被叫停，當(dāng)時在部分受試者中觀察到了大腦炎癥反應(yīng)。
現(xiàn)在有幾個抗tau和抗淀粉樣蛋白的疫苗在準(zhǔn)備階段或已進入早期臨床試驗。這些疫苗是tau或β淀粉樣蛋白片段，經(jīng)挑選和包裝以避免嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。它們設(shè)計用來激活大腦免疫系統(tǒng)識別和破壞完整蛋白，主要目的是預(yù)防疾病、延緩早期疾病進展。科學(xué)家們還想“一石二鳥”，努力研發(fā)同時攻擊tau和β淀粉樣蛋白的疫苗。
另一些研究者押寶在基因療法上，治療由基因突變導(dǎo)致的阿爾茲海默癥。
APOE基因編碼一種參與脂質(zhì)代謝的蛋白，不同形的蛋白會以不同方式影響阿爾茲海默癥患病風(fēng)險。等位基因APOE4與患病風(fēng)險提高有關(guān)，而等位基因APOE2則會降低該風(fēng)險。在開放標(biāo)簽試驗中（所有受試者都接受治療），紐約市Lexeo Therapeutics公司招募了15名志愿者，所有受試者都表現(xiàn)出輕度阿爾茲海默癥癥狀并攜帶2個APOE4基因拷貝。Lexeo Therapeutics想檢測提供APOE2 基因變異能否降低高患病風(fēng)險變異帶來的致病影響。所以他們把基因置入病毒載體，直接將其注射到志愿者的腦脊液中。
這樣的基因移植看起來已經(jīng)取得些許成功。Lexeo去年報道稱，在注射后長達一年內(nèi)，部分受試者腦脊液中已檢測出了APOE2 基因，且目前沒有觀察到嚴(yán)重的副作用，以及受試者的tau蛋白水平在逐漸下降。現(xiàn)在評估疾病進展延緩程度還為時尚早，他們會持續(xù)監(jiān)測受試者至2028年。
基因治療不會人人適用，因為已知的基因突變只導(dǎo)致了很小一部分阿爾茲海默癥病例。但替代治療的概念其他人也在應(yīng)用。加州Alkahest公司已經(jīng)完成了一項小型臨床試驗，檢測年輕人的血液因子能否補充衰老過程中丟失的因子[7]。
有些研究者發(fā)現(xiàn)科技含量不那么高的方法也有所成效。一項大型、嚴(yán)格對照的臨床試驗顯示，輕度認(rèn)識障礙患者有氧運動或拉伸18個月能延緩認(rèn)知功能下降速度，這表明接受藥物治療的同時保持鍛煉仍有價值。
要說哪種新治療方法會脫穎而出還為時尚早。多數(shù)研究者認(rèn)為治療需要個體化：不同疾病階段的患者需要不一樣的治療方法。Aisen說：“能看到有這么多看起來可靠的方法真好，但我們前路還長。”
Sperling說，進入臨床試驗的治療方法范圍這么廣，這很振奮人心。“一線成功的微光驅(qū)動著我們前進。”
參考文獻：
1. Van Dyck, C. H. et al. N. Engl. J. Med.388, 9–21 (2023).
2. Imbimbo, B. P., Balducci, C., Ippati, S. & Watling, M. Neural Regen. Res.18, 117–118 (2023).
3. Aisen, P. S. et al. J. Prev. Alzheimers Dis.8, 306–312 (2021).
4. Bazzari, F. H. & Bazzari, A. H. Molecules27, 8823 (2022).
5. McDade, E. et al. Nature Rev. Neurol.17, 703–714 (2021).
6. Rynearson, K. D. et al. J. Exp. Med.218, e20202560 (2021).
7. Hannestad, J. et al. J. Alzheimers Dis.81, 1649–1662 (2021).
原文以Conquering Alzheimer’s: a look at the therapies of the future標(biāo)題發(fā)表在2023年4月4日《自然》的新聞特寫版塊上
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doi: 10.1038/d41586-023-00954-w
版權(quán)聲明：
本文由施普林格·自然上海辦公室負責(zé)翻譯。中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈。
原文作者：Alison Abbott
