關(guān)鍵信息：
l 單純高血糖不足以解釋糖尿病患者心血管不良事件的高風險——其罪魁禍首應(yīng)是高血糖與其他危險因素的共同作用
l 對于糖尿病患者合并多種心血管危險因素而言，干預(yù)LDL-C和血壓對于心血管疾病的臨床獲益是證據(jù)較為充分的
l 人種、性別、合并的疾病因素和遺傳背景，均對糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展存在一定影響
盡管高血糖是糖尿病患者心血管疾病（CVD）的主要危險因素，但越來越多的證據(jù)證明：單純的血糖控制，對于心血管的保護作用是十分有限的——糖尿病患者的動脈粥樣硬化（AS）高風險不能僅僅歸因于血糖的升高。因此，來自科羅拉多大學的Robert Eckel教授在Cell Metabolism上發(fā)表了一篇綜述《Cardiovascular disease in diabetes, beyond glucose》對相關(guān)話題進行了探討1。
不像糖尿病微血管病變，糖尿病所致AS的病理變化與非糖尿病患者相比并無不同，其主要表現(xiàn)在即便患者多數(shù)無癥狀，但病變進展較快。其主要病理特點為（如圖1）：
l 壞死病變更為明顯，壞死核心巨大
l 單核細胞組分明顯增加
l 動脈中膜鈣化明顯
圖1.糖尿病患者AS病理特點
談到糖尿病患者CVD高風險，除了高血糖之外，糖尿病患者本身還合并有其他AS的危險因素，例如高血壓，血脂紊亂，炎癥狀態(tài)以及超重/肥胖等。那這些危險因素對于糖尿病的AS病變的發(fā)生和發(fā)展起著怎樣的作用呢？對包括高血糖在內(nèi)的危險因素的干預(yù)能否有效降低糖尿病患者的不良心血管事件（MACE）發(fā)生風險呢？且看Robert Eckel教授一一道來。
血糖控制與CVD：
l 1型糖尿病（T1D）
DCCT/ EDIC研究2發(fā)現(xiàn)，強化降糖的代謝記憶效應(yīng)給T1D患者帶來了大血管獲益。但DCCT/ EDIC研究事后分析發(fā)現(xiàn)，強化降糖組除了造成血糖的明顯降低，還影響了AS的其他危險因素：DCCT/EDIC隨訪發(fā)現(xiàn)，強化降糖組高血壓的發(fā)生風險較標準治療組下降24%3；與此同時，也觀察到強化降糖組包括高敏C反應(yīng)蛋白在內(nèi)的炎癥指標出現(xiàn)了下降4。因此DDCT/EDIC研究中，強化降糖所帶來的大血管獲益，可能不能僅僅用血糖的降低來解釋。
另外，從大型的真實世界臨床觀察也更進一步反應(yīng)出單純血糖降低并不能給T1D患者帶來大血管獲益：著名的瑞典糖尿病登記研究發(fā)現(xiàn)——即使T1D患者血糖控制良好（HbA1C≤6.9%），其非致死性心梗或冠心病死亡發(fā)生風險仍高于對照1.53倍（HR=2.53；95% CI, 2.13-3.00）（圖2）
圖2.瑞典糖尿病登記研究：強化血糖控制的T1D患者，其心梗/冠心病死亡仍較高
l 2型糖尿病（T2D）
對于T2D而言，回顧既往強化降糖的大型循證醫(yī)學研究不難看出：強化降糖并沒有顯著減少CVD高風險，尤其未顯著降低糖尿病患者死亡率（圖3）。
圖3. T2D強化降糖并未降低CVD風險，延長患者壽命
科學家提出了多個可能原因： VADT研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈鈣化評分較低的受試者，更能從強化降糖治療中獲得心血管獲益5——血糖的降低可能無法逆轉(zhuǎn)較為嚴重的動脈血管損傷；另一個得到廣泛討論的共識就是這些研究僅利用HbA1C來評估血糖水平，但是HbA1C并不能反應(yīng)血糖的波動和血糖目標范圍內(nèi)時間6。
由于強化降糖對于心血管的臨床獲益尚不確定，更進一步地推動了對于新型降糖藥物的CVOT探索。從2013年至今完成的23項CVOT中，基礎(chǔ)胰島素，磺脲類藥物，DPP4抑制劑和α-糖苷酶抑制劑這四類藥物并未體現(xiàn)出心血管獲益7，再次證明了：要給T2D患者帶來心血管獲益，除了對于血糖的達標管理之外，還需兼顧其他因素。而GLP-1RA和SGLT-2i這兩類體現(xiàn)出心血管獲益的藥物：從其CVOT研究中，我們不難看出，血糖的下降并不能完全解釋其帶來的心血管獲益，這兩類藥物都存在獨特的心血管保護作用（圖4）
圖4.GLP-1RA與SGLT-2i保護心血管的獨特機制
l 機制相關(guān)研究——單純高血糖不足以驅(qū)動AS發(fā)生
一項基礎(chǔ)研究顯示：在代謝綜合癥的疾病條件下， LDLr–/–小鼠血管平滑肌上，過表達葡糖糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1），將促進平滑肌細胞招募更多促炎表型單核細胞，加速AS斑塊的進展；而令人意外的是：在無代謝綜合癥疾病環(huán)境中，血管平滑肌細胞過表達GLUT1，不會引發(fā)以上病理生理改變8。此項研究進一步證實，單純高血糖無法促進AS病變的發(fā)生發(fā)展，高血糖需要與其他危險因素一起協(xié)同，方能體現(xiàn)其對于血管的損傷作用。而也有研究證實血糖波動可在無高血脂的狀態(tài)下，增加循環(huán)中的炎性單核細胞和中性粒細胞數(shù)量從而加速AS進展9。
l 血脂
在眾多的血脂組分中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）一直是研究熱點，既往也有研究指出降低LDL-C的臨床獲益并不會因為糖代謝狀態(tài)的差異而不同10。但是最新的臨床研究卻得出了不同的結(jié)論：在ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析中發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病患者心血管事件相對危險程度的下降與非糖尿病患者相似，但絕對風險的下降是非糖尿病患者的將近兩倍（2.3% vs. 1.2%）11。IMPROVE-IT研究的一項事后分析證實，強化降脂所帶來的在心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的復(fù)合終點的獲益，在糖尿病人群中，與TIMI危險評分沒有關(guān)系（圖5A，交互P值=0.59)；而在非糖尿病人群中，則存在明顯異質(zhì)性（圖5B，交互P值=0.034)12。因此，越來越多的證據(jù)證實，強化降低LDL-C水平，給糖尿病患者帶來的心血管風險獲益甚至大于非糖尿病患者。
圖5.加用依哲麥布/安慰劑的強化降脂方案，根據(jù)糖尿病狀態(tài)和TIMI評分不同存在差異
針對糖尿病患者人群的降低甘油三酯CVOT數(shù)量較少，從目前發(fā)布的研究結(jié)果來看，僅有REDUCE-IT研究顯示降低甘油三酯具有心血管保護作用：二十碳五烯酸乙酯較安慰劑，明顯降低受試者主要研究終點事件25%，降低MACE 26%，且糖尿病人群和非糖尿病人群中的心血管保護作用相似（交互P值=0.56)13。最新納入糖尿病人群的降低甘油三酯CVOT——PROMINENT研究將于2022年完成，屆時將提供更進一步的證據(jù)，來回答糖尿病患者人群，降低甘油三酯能帶來多少心血管獲益。
另一項值得注意的血脂組分高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）也被認為與CVD的發(fā)生風險密切相關(guān)：既往低水平的HDL-C被認為是AS的危險因素；然而嘗試提高HDL-C水平也并未降低MACE的發(fā)生風險14。因此，越來越多的目光聚焦到了HDL-C的逆向轉(zhuǎn)運功能上（注：膽固醇逆向轉(zhuǎn)運是周圍細胞膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟轉(zhuǎn)化、清除的重要生理過程，是HDL-C的重要生理功能），已經(jīng)有Meta分析證實：更高的HDL-C的逆向轉(zhuǎn)運功能，能降低患者MACE和全因死亡風險15。也有研究證實T2D和T1D患者均存在明顯的HDL-C逆向轉(zhuǎn)運功能障礙16,17。由此，HDL-C逆向轉(zhuǎn)運功能下降，或許能部分解釋糖尿病患者存在的MACE高風險。
l 血壓
關(guān)于強化降壓能否給糖尿病患者帶來心血管獲益？仍然沒有定論：HOPE研究中，雷米普利組研究結(jié)束時，收縮壓和舒張壓下降幅度有限，卻帶來了明確的心血管獲益18；而ACCORD BP 研究中，強化降壓組收縮壓較標準治療組低14.2 mm Hg，但并未觀察到心血管獲益19。而也有研究證實，糖尿病患者降壓能否出現(xiàn)心血管獲益，可能與血壓控制目標的設(shè)定有關(guān)：一項納入72個降壓RCT研究的Meta分析提示：當收縮壓目標為大于或等于140 mmHg時，糖尿病患者的降壓治療對于CVD的獲益明顯優(yōu)于或數(shù)值上優(yōu)于非糖尿病患者；而當收縮壓目標為小于130 mmHg時，非糖尿病患者的降壓治療對于CVD的獲益程度超過了糖尿病患者20。
l 超重/肥胖
目前為止，僅有Look AHEAD研究是探究體重降低與心血管事件發(fā)生風險的大型RCT——研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然強化生活方式干預(yù)帶來較對照組更大的體重下降（6.9% vs. 3.9%），也有其他包括HbA1C等危險因素的下降，但兩組間的心血管事件發(fā)生風險無明顯差異21。另一項主要的肥胖干預(yù)手段——代謝手術(shù)，目前卻缺乏大型的CVOT研究，僅有幾項回顧性研究證實了代謝手術(shù)能給糖尿病合并肥胖患者帶來心血管獲益22。目前學界也在呼吁，需要進一步完善代謝手術(shù)的CVOT。（請參考2021年6月 17日發(fā)布內(nèi)容：代謝手術(shù)的長期效果和心血管結(jié)局）
l 炎癥
雖然炎癥因子水平被證實與T2D的CVD和CVD死亡有密切關(guān)系23，而目前，針對于糖尿病患者抗炎療法的CVOT數(shù)量仍較少，納入2696名糖尿病患者的CANTOS研究發(fā)現(xiàn)不論受試者的糖代謝狀態(tài)如何，抗炎治療所帶來的心血管獲益是相似的（所有交互P 值=0.86)24。
于此同時，也有相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了抗炎對心血管的保護作用：研究者發(fā)現(xiàn)利用MCC950（NLRP3特異性抑制劑）在不影響血糖和血脂水平的情況下，不但能有效降低糖尿病小鼠AS斑塊的面積，更能降低糖尿病小鼠斑塊中的壞死核心面積25。目前糖尿病人群抗炎治療相關(guān)研究較少，仍需積累更多的相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)，明確其對糖尿病患者帶來的臨床獲益。
其他因素與CVD：
l 人口學因素和疾病因素
l 遺傳背景
目前，對于利用基因預(yù)測糖尿病患者CVD發(fā)生風險的嘗試仍然在繼續(xù)。而分析基因與糖尿病患者CVD風險的研究也層出不窮。既往ACCORD研究中，強化降糖組出現(xiàn)了全因死亡增加的結(jié)果，利用全基因組測序發(fā)現(xiàn)：ACCORD研究強化降糖組中，攜帶Rs57922 TT基因型的T2D患者心血管死亡風險明顯增加；而攜帶CC基因型的T2D非致死性心梗的風險則明顯下降26；更進一步研究發(fā)現(xiàn)攜帶TT基因型的T2D患者在研究進行一年時，活性GLP-1水平下降了28%；攜帶CC基因型的T2D患者活性GLP-1水平升高了22%，提示Rs57922通過影響活性GLP-1水平，從而影響強化治療組的心血管風險27。
結(jié)論與未來研究方向：
在眾多臨床研究未能證實強化降糖能給糖尿病患者帶來心血管獲益的同時，也有越來越多的具有降糖外心血管獲益的降糖藥物走進大眾視野。與之形成鮮明對比的是，降低LDL-C水平對于糖尿病患者來說已經(jīng)出現(xiàn)了大量心血管獲益的證據(jù)，甚至獲益程度大于非糖尿病患者。這都不得不引起我們的思考：血糖在糖尿病患者的AS病變中所起的作用究竟幾何？雖然我們越來越接近真相，但仍有更多問題亟待解答：1.對于血糖的控制，相對于T2D來說，是否對于T1D更重要？ 2.與血糖相比，肥胖以及胰島素抵抗和與其聯(lián)系的血脂紊亂在糖尿病患者心血管高風險中的重要性如何？ 3.炎癥在糖尿病血管病變中所起到的作用是什么？4.與持續(xù)的高血糖相比，血糖變異性對 CVD危險因素和MACE有何影響？
要回答這些問題，我們需要更多針對特定病理生理異常，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖、血脂異常和炎癥的干預(yù)措施相關(guān) CVOT。也需要在機制相關(guān)研究中，開發(fā)更好的動物模型來，來使研究人員能夠分別評估胰島素抵抗、血糖控制不佳和肥胖在AS發(fā)生及修復(fù)過程中所起的作用。
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