節儉基因型與肥胖及糖尿病的關系
課前問答：
1 “節儉基因”理論是誰提出的？
A 達爾文 B 愛因斯坦 C Neel
2 胰島素在中樞是通過哪種方式來減少食物的攝入的？
A促進糖原合成 B促進蛋白質合成 C 抑制食欲 D促進脂肪合成
從遺傳學的角度上，體重和血糖水平與膽固醇和甘油三酯的水平一樣，都是連續的數量性狀。現代醫學對肥胖糖尿病診斷的定義不是根據對人群體重和血糖水平的簡單統計，而是根據它們對成年人健康產生影響的水平作出的。除了少見的極度肥胖和高血糖（Ｉ型糖尿病）可以對青少年期的生存有明顯影響外，在文中討論的輕、中程度的肥胖和高血糖（２型糖尿病）往往在中年發生，它們對機體危害造成的對生存的威脅則在更晚的時間才表現出來。
幾乎是在任何人群中，肥胖均是糖尿病發生的重要危險因素，在西方的發達國害，約80—90%的2型糖尿病患者在發生糖尿病時為肥胖。在美國的Pima Indian 人群中，約60%的成人為肥胖或超重，糖尿病患病率高達40—50%。在我國，隨著近20年來我國人民生活水平的極大改善，肥胖人群亦有大量增加，同時糖尿病的發病率也從20年前的不足1%發展到近年的3.2%。但是，在另一方面，并不是所有肥胖或超重的個體均發生糖尿病。因此，糖尿病和肥胖的病因可能各有區別，對于糖尿病的致病原因而言，肥胖可能是“環境”因素，即在肥胖所導致的不利環境下（如胰島素抵抗），?細胞功能有缺陷的個體發生了糖尿病。此外，肥胖還是其他的晚發慢性疾病如冠心病，高血壓的獨立危險因素。
“我們的基因允許我們肥胖，但環境決定我們是否肥胖”。不幸的是，如果過食，幾乎所有的人類都會變為肥胖或超重。從生理學的角度而言，肥胖是一種體內大量能量以脂肪的形式積聚的狀態。人類沒有食物是不能生存和繁衍的，從進化的角度上，體內充足能量的積聚對于生存和繁衍這一選擇的唯一目的的完成是必要的。在人類的生存頻遭如饑荒、戰爭、傳染病等威脅而壽命明顯縮短時，肥胖并未顯示出任何對人類生存的不利之處。只是到了人類進化的近期，當人類因生存的環境得到大大改善而生存時間大大延長時，肥胖才顯出它對人類在成年的后期出現的疾病如冠心病，高血壓和糖尿病的不利影響。但當我們意識到人類只是在與其進化的歷史長河相比非常短暫的近期幾十或至多一百年間平均壽命才得到明顯延長時，我們就會明白肥胖從進化的角度上來講本質上是一種選擇的優勢而并不是一種疾病
目前已有非常充糖足的證據支持體重和血水平是遺傳所決定的性狀，如遺傳學分析顯示，80%體重指數的變異性是由遺傳因素決定的且體脂分布的遺傳度為30%—40%。但是，除了極個別體重和血糖水平的變異是由單基因突變（如瘦基因突變和MODY基因突變）所導致外，體重和血糖的調節是一種由多基因決定的復雜數量形狀。因此，近年來，當人們投入了大量的人力物力來通過研究肥胖和糖尿病人群來尋找“致病”基因并期望以此來解釋人為什么患肥胖和糖尿病時，他們也許忽略了人類的基因組在過去的50，000年中幾乎變化不大，與肥胖和糖尿病相關的基因變異也許是在人類或其進化上的前體在遠古時期經自然選擇所被保留下來并使人類的生存，繁衍得以持續的基因。因此，在解釋人為什么發生肥胖和高血糖時，由Neel從進化的角度上提出的“節儉基因”理論似乎更令人信服。
1962年，Neel提出糖尿病的“節儉基因型”理論，此后又將該理論擴展到解釋肥胖和原發性高血壓的發生原因上。在最初用“節儉基因型”理論，Neel提出，在遠古時期，由于食物供應的不確定性和食物不能被長期保留，人類的食物攝入形式基本上是“飽一頓，饑幾頓，”那些能夠在最大程度上有效利用食物的個體具有生存的優勢。在經歷了反復的饑荒選擇之后，那些具有生存優勢（即在利用能量上最“節儉”）的個體被自然選擇保留下來。在這些被保留下來的個體基因組中調節胰島素分泌的基因（節儉基因）具有在飽餐后大量分泌胰島的能力。因此，這些個體中攝入的大量食物所造成的高血糖可以被轉化利用，減省了能量（葡萄糖）在尿中的丟失。在人類進化的近期，在世界的部分地區（如工業發達國家和部分發展中國家）由于食物的供應基本有了保證，在進化上曾經顯示出優勢的節儉基因型對生存而言雖無明顯優勢但卻仍然被保存下來，其結果是餐后的高胰島素血癥導致繼發的胰島素抵抗，并隨之出現?細胞的功能衰竭和糖尿病。在近年來對糖尿病相關表型的研究中支持上述理論的發展有：
1）在正常人群中，不同個體間對胰島素的敏感性可以相差4倍，但胰島?細胞可以通過分泌出不同量的胰島素來使血糖維持在正常的范圍內。
2）在遺傳背景上相對均一且2型糖尿病的患病率非常高的種族中（如Pima Indian 人，墨西哥裔美國人，和太平洋島國居民），2型糖尿病患者的顯著特點為肥胖和高胰島素血癥，如在Pima Indian 人群中，與血糖水平，肥胖程度和胰島素抵抗相當的白人相比，Pima Indian人在口服葡萄糖耐量實驗和靜脈葡萄糖耐量實驗中的胰島素分泌水平明顯高于白人。
3）在青少年發生的肥胖癥中，空腹和餐后胰島素水平的增高早于胰島抵抗的出現。這種現象亦見于多種肥胖和糖尿病的動物模型中。
4）在慢性生理性的正常血糖性高胰島素血癥試驗中，胰島素在3—5天內的逐漸增高可以在糖耐量正常且無糖尿病家族史的年輕健康受試者中誘導出嚴重的胰島素抵抗。
5）在糖尿病的藥物治療中，使用刺激胰島素?細胞分泌胰島素的磺脲類藥物和補充胰島素常可以導致體重增加。
近年來，在Neel試圖從進化和自然選擇的角度解釋肥胖和糖尿病的啟發下，人們提出的節儉基因型導致超重，肥胖或糖尿病的其它假說有：
1.食欲增加：“吃吧，明天你可能會挨餓的”。如上所述，人類自遠古至不遠的過去因食物的來源十分不穩定且無法長期的保留食物而一直處在饑餓的威脅之下，因此，在那些年代，人類為了盡量使體內積聚能量以利用生存，往往在一旦獲得食物時，每個個體都盡可能的多食以為可能接踵而來的食物匱乏作好準備。經過反復饑荒的自然選擇，那些攜帶導致食欲旺盛的節儉基因型的個體因體內能量多而增加了存活的機會。節儉基因型因此被保存下來。節儉基因型導致食物旺盛表型的可能生理機制有A）中樞性的胰島素抵抗：研究證明，胰島素依作用的部位不同而在體內體現出它的雙重作用，即在外周組織，胰島素的作用是促進合成代謝（促進糖原，脂肪和蛋白質的合成），而在中樞則是通過抑制的食欲來減少食物的攝入。因此，如果個體存在選擇性的中樞性的胰島素抵抗，攝入的能量就會增多。B）調節食欲的其他物質的改變，如腎上腺素，多巴胺，5—羥色胺，神經多肽Y，瘦素，促生長激素神經肽，黑色素濃縮激素，苯基二氫喹唑啉（orexin）等等。支持這一假設的發現有a：瘦素的受體基因突變被發現是自發性的肥胖db/db大鼠的病因，位于大鼠下丘腦的缺陷受體不能有效傳遞瘦素對食欲調節的信號而致使動物無節制的攝食而發生肥胖。b:多種鼠類如Psammomys Obesus (一種在沙漠中生活的鼠類 )，當他們在野外生存時體重是正常的且沒有肥胖和糖尿病，但當他們被從野外捉捕變為人工飼養且被提供足夠的食物后，就出現了肥胖，高胰島素血癥，胰島素抵抗和糖尿病，說明他們本身已有“糖尿病”或“肥胖”的基因，只是在足夠食物的環境下，這些基因才得以表達。
2.胰島素抵抗：包括大腦的中樞神經系統沒有能量的儲存，其唯一的能量來源是由循環中的葡萄糖和少量酮體提供的。在農業出現之前，遠古人類能量的主要來源是通過群獵方式獲得的動物，因此同現代的飲食結構相比，遠古人類飲食中的碳水化合物很少（<
最近提出的同胰島素抵抗假設相關的另一個假設為“節儉表型假設（Thrifty phenotype）”，該假設提出的依據是近年來有關嬰兒的低出生體重與其在成年時發生糖尿病和大血管病變的危險性增加相關的重要發現。假設的提出者認為，低出生體重是胎兒為適應胚胎發育時期有些妊娠婦女子宮外或子宮內對胎兒營養供應短缺的環境而導致的“節儉表型”，這種表型還可能包括β細胞的發育不良和胰島素抵抗.當這些有“節儉表型”的個體發育到成人時，那些在營養不良時具有優勢的“節儉表型”卻增加了發生糖尿病和大血管病變的危險性。假設的提出者還猜測可能是胚胎發育時期的“節儉基因型”導致了“節儉表型”。
3.高血糖：做為生物體內的一種“生理”現象，血糖的輕中度增高可能與其他生理現象如咳嗽、發熱等一樣，是一種在進化上有益的性狀。這種性狀在相對短的時間內對機體的益處遠遠大于其害處。在人體中，有眾多的機制（如兒茶酚胺，皮質激素，生長激素，泌乳素等）可以在多個層次非常有效的升高血糖以防止低血糖發生，在極度饑餓的時候，機體甚至以犧牲蛋白（糖異生）為代價來保證大腦血糖供應的。但迄今為止，人們只發現了胰島素能夠降低血糖，并且同升血糖的能力相比，胰島素的效力較弱（在糖尿病患者中，高胰島素者仍有高血糖）。機體這種對血糖水平調節的非對稱現象（偏向高血糖）顯然是有利于生命活動和生存的。
眾所周知，胰島素具有獨立于降糖作用的其他重要生理作用如促進有絲分裂，蛋白合成和抑制脂肪分解等），因此，高血糖本身也許不是血糖利用的障礙而是一種機體為了保證胰島素供應的內在機制。
2型糖尿病患者在高血糖后的多年（15—20年甚至更多）才發生危及生存的慢性并發癥。因此，在直到100年前人類的平均壽命才只有40—50歲的漫長的人類進化史中，機體內的“自私”基因只保證機體在完成繁殖和哺乳這一“生存的唯一目的”前的生存。顯然，在人類的進化史上，造成高血糖的“節儉基因型”因并沒有受到選擇的壓力而被保留下來。
“脫離了進化論的生物學尤如瞎子摸象” Neel所提出的“節儉基因型”假說被譽為遺傳流行病學史上最有影響力和革命性的假說，該假說和其后眾多不同角度解釋為什么肥胖和糖尿病發生的“節儉基因型”假說的迷人之處在于它們對進化和自然選擇“功績”的尊重多于吹毛求疵。不同于傳統生物醫學研究所要回答的“怎么樣＂，這些假說關心的是“為什么”。一方面，在基因組計劃完成后，這些假說可以指引我們按照不同的代謝路徑來研究調節體重和糖代謝的基因。而在另一方面，根據這些假說，肥胖和高血糖可能只是眾多不同“節儉基因型”的相似表型。不同的是隔離遠古部落可能因自然選擇壓力的不同而導致了“節儉基因型”。現代人群是不同遠古部落后裔的混雜，因此，在當代的任何人群中都可能有多種導致糖尿病和肥胖的基因變異（如即使在遺傳背景相對均一的加拿大土著Oji-Cree部落中，HNF1α的基因突變只能解釋該人群30%的糖尿病）。這對人們尋找糖尿病或肥胖的基因和試圖對這些疾病進行基因治療是一種巨大的挑戰。表1列出了近年來人們發現的“節儉基因型”的“侯選基因型”。
多年來，糖尿病界一直就胰島素抵抗和胰島素分泌的異常中的那一個是糖尿病的原發病因爭論不休，爭論的雙方均有大量的試驗依據來支持自己的論點。根據近年來提出的各種“節儉基因型”假說，胰島素抵抗和胰島素分泌的異常均可能是某一特定人群的“節儉基因型”的表現。因此，在尋找糖尿病和肥胖基因的遺傳學研究中，在開始系統地尋找致病基因之前，研究者一定要了解他們所要研究的人群的特點和在該特定人群中糖尿病和肥胖發生的自然病程。
*動物研究的數據
肥胖、高血壓、糖尿病和冠心病這些嚴重困擾現代人類的“非傳染性疾病”在某種意義上可被稱為“文明病”，“遺傳穩態受損（Syndrome of impaired genetic homeostasis）”根據“節儉基因型”假設，這些疾病的廣泛出現是漫長的自然選擇所導致的“近乎完美的基因組”與相比之下極為短暫的環境（現代工業文明）改變之間沖突的結果。如果上述環境仍長期持續的話，那些攜帶“節儉基因型”的個體將逐漸被自然選擇淘汰。當我們已強烈意識到現代工業文明已對人類長期生存的環境造成嚴重的威脅而對大自然的規律更加“頂禮膜拜”后，在對糖尿病和肥胖等“現代文明病”的防治上，通過改變我們的生活方式而減少“節儉基因型”的不利影響可能要比改變我們“曾經完美無缺”的基因組容易的多。
