能量恒定中的體脂調控網絡
課前問答：
1 感知體液體脂信號的一級神經元群集處在：
A 穹隆旁區 B 下丘腦側區 C第三腦腦室頂部兩側的室旁核 D下丘腦底部第三腦室兩側的弓狀核
任何個體均處于精確的能量自動平衡（homeostasis）中。能量平衡點（Set-point）的個體差異取決于遺傳因素但亦可被環境因素修飾。能量來源于食物，絕大部分以脂肪形式儲存在體內。能量攝入程度形成的飽足信號（satiety signal）及能量儲存程度形成的體脂信號（adiposity ）傳入中樞神經系統，經過整合后傳出到靶器官，以保持個體近期或長期能量平衡。自1994年闡明瘦素（leptin）是重要的體脂信號以來，對機體能量平衡尤其是體脂調控網絡的認識取得了飛速發展。
一、體脂調控網絡的感知及傳出途徑
中樞神經系統對體脂積存程度的感知途徑是體液，體液內瘦素及胰島素水平是已知的兩個體脂信號，以前者為重要。
體液瘦素源自脂肪細胞，其合成及分泌量與體內脂肪積存程度早期呈明顯正相關。有關瘦素研究已由另文詳細介紹。瘦素研究中重要的待明確的問題是：（1）作為傳向中樞的體脂信號而言，究竟瘦素水平過高，還是不足（某個閾度水平下的變動）對體脂恒定更為重要；（2）瘦素的周圍組織效應及與中樞神經作用的聯系。
胰島β細胞合成及分泌胰島素的量亦與體脂積存程度呈正相關。作為體脂信號，胰島素對中樞調控網絡的影響有賴于瘦素，而胰島素對脂肪組織瘦素合成有促進作用。
中樞神經系統對體脂變動作出應答決定的傳出途徑是神經及體液，即交感－腎上腺素能系統及下丘腦－垂體－甲狀腺軸，以前者為重要。
二、中樞體脂調控網絡的結構
體脂調控網絡中樞在下丘腦。目前認為，下丘腦底部第三腦室兩側的弓狀核（arcuate nucleus, ARC）是感知體液體脂信號的一級神經元群集處；第三腦腦室頂部兩側的室旁核（paraventricular nucleus, PVN）以及下丘腦側區（lateral hypothalamic area, LHA），穹隆旁區（perifornical area, PFA）是二級神經元群集區。一級神經元軸索延伸至此與二級神經元接觸，完成體脂信息傳遞。
各個群集區內均有數種神經元。從神經元功能分類來看，ARC中促進食欲（orexigenic）及抑制食欲（anorexigenic）神經元并存；PVN內主要為后者而LHA及PEA內主要為前者。一種體脂調節分子可同時對性質相反的神經元起相反的調控作用。例如，瘦素對ARC內的神經肽Y（NPY）神經元（促進食欲）起抑制作用，同時可對ARC內的阿片促黑激素皮質素原（POMC）神經元（抑制食欲）起興奮作用（詳見下述）。相同性質神經元間及相反性質神經元間均可有連系，通過共同表達可放大效應同時制約相反效應。此外，尚有證據表明一種神經元可表達及生成一種以上體脂調節分子。例如POMC及可卡因及安非他明調節轉錄物（CART）可在同一種神經元內共同表達。可見，體脂恒定的神經中樞不是神經元間單線連系，而中各種促進食欲，抑制食欲神經各自之間，以及促進及抑制食欲神經元間呈錯綜聯系、交織成網，由此來精確感知機體短期及長期能量平衡細微變化，由此精確地作出保持平衡的應答反應。
三、ARC－級神經元感知體脂信號
ARC沒有血腦屏障，可直接與循環內體脂信號－瘦素及胰島素接觸。ARC的促進食欲以及抑制食欲神經元上瘦素受體（LEPR）及胰島素受體（INSR）并存。LEPR與INSR均為I型受體，即蛋白酪氨酸激酶磷酸化受體。兩者不同的是，INSR先由自身磷酸化引發信號向下游轉導；而LEPR沒有內源酪氨酸激酶活性，需與另一種蛋白酪氨酸激酶Janis 激酶（JAK）結合并形成二聚體后，由JAK激活信號傳導及轉錄激活物（signal transducer and activator of transcription, STAT），再由STAT將信息轉導至核內激活或抑制相應基因轉錄，LEPR有多種異型，長短不一。只有長型OB－Rb具有能與JAK－STAT轉導系統結合裝置。瘦素及胰島素興奮ARC內的抑制食欲的神經元如POMC及CART神經元。同時抑制促進食欲的NPY及AgRP神經元。通過LEPR，瘦素尚可通過長型LEPR－OB－Rb促進神經元內細胞因子信號抑制物－3（suppressor of cytokine signalling-3, SOCS-3）生成，SOCS－3轉而抑制瘦素的信號作用。
四、ARC內已知的主要一級神經元
1、抑制食欲神經元：近年較注目的是阿片促黑激素皮質素原（Pro-opiomelanocortin, POMC）神經元及可卡因－安非他明調節轉錄物（cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART）神經元。以前者研究較深入。
垂體以外，前腦僅ARC存在POMC神經元。呈131個氨基酸殘基的POMC經激素原轉換酶－1（proprotein convertase-1, PC1,亦稱PC3）及羥基肽酶（carboxypeptidase, CP），處置后形成黑色素細胞（MSH）、促皮質素及內啡肽三類激素。其中，α-MSH在皮膚黑色素細胞內作用于黑皮素受體4及3（melanocortin 1 receptor, MCIR）興奮棕黑色素生成并使黑素體（melanosome）散置于細胞內而至致皮色變深。但是在ARC內生成的α－MSH作用于僅存在于腦內的黑皮素受體（MC4R及MC3R）卻起抑制食欲作用。瘦素及胰島素通過興奮ARC內POMC及CART神經元生成α－MSH及CART而抑制食欲
2、促進食欲神經元：以神經肽Y（neuropeptied Y，NPY）神經元及agouti相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）神經元為主。早已發現NPY有促進食欲作用。其作用通過NPY1及NPY5受體。除瘦素及胰島素抑制NPY神經元外，上述CART的抑制食欲作用中部份是通過阻斷NYP的效應而實現。此外，5－羥色胺、雌性素均抑制ARC內NPY生成及釋放而抑制食欲；糖皮質激素卻促進NPY表達及生成而促進食欲。
AgRP神經元的發現源于對agouti小鼠的研究。以黃毛、貪食、肥胖、高血糖、高胰島素血癥為特征的南美agouti小鼠是最古老的肥胖病動物模型，由agouti信號蛋白（agouti－signalling protein, ASIP,亦稱Ay）基因顯性突變所致。ASIP在皮膚可阻斷α－MSH與MCIR結合減少棕黑色素生成致毛色變淺。ASIP基因突變有多種。有些突變如ALY（lethal yellow agouti）致鼠胎宮內死亡；AVY(viable yellow agouti)則為ASIP基因啟動子區突變，不但致高效表達，大量ASIP大增使毛色變淺呈黃色外，而且由于突變致ASIP基因在下丘腦內異位表達，大量ASIP阻斷了α－MSH與MC4R結合，亦即阻了α－MSH抑制食欲效應，以致動物出現貪食、肥胖。由此研究進一步發現正常下丘腦內存在與ASIP同源的與MC4R有較強結合作用的AgRP。瘦素水平低落即有興奮ARC內NPY及AgRP神經元以促進食欲的作用。
此外，近年由研究mahogany小鼠而發現能拮抗ASIP生物效應的mahogany候選基因（(mahogany candidate gene mgca)蛋白。
五、PVN、LHA及PFA內的二級神經元
食欲信息傳遞二級神經元的近年研究結果認為PVN內以抑制食欲神經元，而LHA及PFA以興奮食欲的神經元集結為主。PVN內主要的抑制食欲神經元為促皮質素釋放激素（CRH）及促甲狀腺激素釋放激素（TRH），LHA及PFA內促進食欲的神經元為黑色素濃集素（melanin-concentrating hormone, MCH）及促食欲素A與B（orexin A and B, ORX-A,-B），后者與下丘腦腸促胰素1及2（hypocritin-1,-2，HCRT-1，-2）之差別在HCRT－1、－2比ORX－A、－B多數個氨基酸殘基。
MCH對皮膚可使黑色素體（melanosome）聚集，皮色變淺，在LHA卻有促進食欲作用。NPY、AgRP興奮MCH神經元。MCH神經纖維延伸致嗅區，與嗅覺興奮食欲亦有關系。
ORX與調節睡眠－解醒覺狀態有關。其促進食欲效應中OXRA于ORXB，但兩者的作用均不及NPY。ORX表達程度尚受血糖水平影響。禁食等致血糖水平降低時，ORX表達增加，進餐后隨即下降。
雖然LHA及PFA主要含促進食欲神經元，但近年發現一種新的與CRH同源，45%氨基酸殘基序列與CRH一致的抑制食欲的尿皮素（urocortin, UCN），其在LHA而不在PVN表達。
六、飽足信號與體脂信號在中樞神經系統內的交往
進食過程中形成的飽足程度信號有多種。來自口咽、胃腸牽張的感覺及肝臟代謝所形成的刺激通過迷走神經傳入中樞；進食過程中所分泌的胃腸激素如膽囊收縮素（CCK）、胰升糖素樣多肽（GLP－1）以及Bombesin類分子等，即可作用于胃腸道上相應受體然后由迷走神經傳入中樞外，有些分子如CCK亦可直接作用于中樞神經的CCK受體。各種飽足信號的整合中樞在腦干孤束核。將前、后腦間的連系切斷，飽足感仍然存在。單是飽足信號，其強弱只能改變進餐量而對進餐次數沒有影響，例如，食欲信號較強時，動物可由增加進餐次數而補償因飽足感而致進餐量減少。只有體脂信號及飽足信號在神經網絡內信息傳導中的交往才能通過食欲和進餐量的調整來改變單位時間內能量攝入量。
七、體脂調節傳出信號及在靶/器官的調節方式
能量信息在中樞神經網絡內整合后形成的調節能量消耗程度的傳出信號可由交感－腎上腺素能系統以及下丘腦－垂體－甲狀腺軸傳至脂肪組織，通過體脂分解產熱來改變體脂含量。
機體總能量消耗分為用于維持細胞或器官正常功能的義務性耗能、體力活動作功的耗能以及適應性產熱（adaptive thermogensis）耗能三部分。后者除受氣溫、飲食影響外，上述能量平衡調節中體脂分解產熱即屬此類。嚙齒類動物中，棕色脂肪組織（BAT）是主要的適應性產熱場所，但在大的哺乳動物包括靈長類，BAT僅見于出生時，以后在形態學上幾近消失，僅剩白色脂肪組織（WAT）。但是，長期應用β3-腎上腺能激動劑及嗜鉻細胞病患者中可見BAT再現，表明體內BAT含量可發生適應性變動。
機體產熱取決于線粒體上解偶聯蛋白（UCP）形成的“質子漏（proton leak）”程度。線粒體中物質的生物氧化所生成的還原型NAD（NADH）及還原型FAD（FADH）將其氫原子中的電子（e）在內膜呼吸鏈復合物上的過程中，復合物I、III及IV可分別將氫子中的質子（proton）泵出線粒體內膜到內外膜間隙中，在該處形成質子電化學電位梯度。質子可經由FO/F1－ATP酶回入線粒體腔，將其能量轉移給無機磷酸，并與ADP合成ATP。此即氧化磷酸化偶聯過程。可見產熱程度由UCP活性左右。目前已知UCP有4種，即UCP1－4，其在組織內表達分布各異，各種產熱因素對各UCP表達的影響亦不一。
以交感－腎上腺素能神經興奮致體脂分解產熱的過程為例，神經末梢釋出的去甲基腎上腺素作用于脂肪細胞表面的腎上腺能受體。此類受體屬III型G蛋白偶聯受體，興奮后經驅動腺苷環化酶（CAMP）生成及蛋白激酶A（PKA）活化，激起一系列生物學效應。其中的急性效應為脂肪細胞內甘油三酯分解。生成的游離脂肪酸（FFA）可直接激活UCP的質子轉運，即解偶聯產熱。其慢性效應為PAPARγK通過促進P共激活物－1（PPARγcoactivator-1,PGC-1）及II型甲狀腺素膠脫碘酶表達而使UCP基因轉錄及產物增多。進一步，長期交感神經興奮尚可促進線粒體生成、BAT肥大以及由WAT轉變為BAT。
近年來，對能量平衡的認識可謂日新月異。雖然目前尚未完全闡明。但對基礎及臨床醫學研究，體脂調節物的發現及開發已發生極大影響。
