女性同性性早熟癥的診斷及處理
摘要：女性同性性早熟癥是指女童出現女性第二性征（乳房發育）或月經初潮的年齡早于正常女平童均年齡加2個標準差。大致分為三類：一、真性或依賴于GnRH性性早熟，激素治療，可達到抑制Gn及E2分泌、性征發育、月經來潮的目的。二、 假性或不依賴于GnRH性性早熟，應根據病因采用針對性處理，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸。 三 、乳房早發育，對此只需觀察隨診。
關鍵詞：女性 性早熟 真性性早熟癥 假性性早熟癥
課前問答：
下面說法中正確的是？
A 中樞性性早熟（CPP）多發于女童，男女比例為：23：1
B CPP女童的下丘腦-垂體-性腺軸功能提前激活
C CPP女童的身高增加一般較骨成熟加速更快
D GnRHa是治療特發性cpp的首選藥物
下面關于男孩性早熟的說法錯誤的是？
A 男孩性早熟時，伴有腫瘤的機會比女孩大得多
B 男孩在14歲前第二性征如睪丸陰囊增大等，可診斷為性早熟。
C 男孩首次遺精在11—12歲也是性早熟。
D 性早熟中的80％—90％屬于體質性問題，找不到明顯原因
小王的孩子今年7歲，女孩，半年前小王發現孩子的乳房開始長大，并且有腋毛長出，看醫生后，初步診斷為性早熟，據醫生的看法，出現這種情況的原因有很多，除了身體以及遺傳、體質等方面的原因之外，可能跟環境的污染也有關，你知道環境中什么物質會引起這種疾病么？
定義
女性同性性早熟癥是指女童出現女性第二性征（乳房發育）或月經初潮的年齡早于正常女童平均年齡加2個標準差。一般按英國正常女童青春發育的調查資料，臨床上通常以8歲前性征發育，或10歲前月經初潮為準。
病因與分類
大致分為兩類：
一． 真性或依賴于GnRH性性早熟：
因中樞神經系統(CNS)下丘腦-垂體-卵巢軸過早激活，引起卵巢內卵泡過早發育所致。真性性早熟癥的發育過程與正常青春發育過程相同，只是時間異常地提早。引起過早激活的原因有：
1 特發性或體質性性早熟癥：其原因尚未闡明。
2 腦性性早熟癥：較為少見。
下丘腦后部腫瘤，如灰結節錯構瘤（有自主分泌GnRH的功能）、星形細胞瘤等。
其他CNS異常： 放療或外傷、炎癥、腦積水、蛛膜下囊腫等。
3 先天性腎上腺皮質增生癥：若在4-8歲后才用皮質激素治療，則解除了雄激素對中樞的反饋抑制后，可引起GnRH及Gn分泌增加，引起真性性早熟。
4 原發性甲狀腺功能低減癥：因過高的TSH對FSH受體的交叉作用，也可引起真性性早熟，此類病人有高泌乳素血癥及泌乳，無生長加速。
二 假性或不依賴于GnRH性性早熟：由于外周來源的雌激素過早分泌引起。其原因有：
1 卵巢多發性濾泡囊腫：最為常見（1）。正常女童尸檢及B超聲檢查時，在4~8歲就可觀察到卵巢多發性微囊[2] ，直徑<
2 卵巢分泌雌激素腫瘤（如顆粒細胞瘤、性母細胞瘤等）、腎上腺分泌雌激素瘤。
3 通過各種途經接觸外源性雌激素。
4 McCune-Albright 綜合征：是由三聯征組成，即一個或多個內分泌腺自主性功能亢進（最常見的是卵巢自主性黃素化濾泡囊腫所致假性性早熟）、多發性骨纖維異樣增殖及邊緣不整齊的皮膚咖啡斑。其病因是與細胞膜受體偶聯的激動型鳥嘌呤核苷酸結合蛋白α基因突變所致
三 乳房早發育：為正常青春發育的一種變異, 也有作者將其歸入“假性性早熟癥”中。可能與垂體FSH水平的不規則波動或靶器官過度敏感有關。為自限性病，有報道其中14%為真性性早熟癥的早期。
臨床表現
真性性早熟癥患兒有高雌激素血癥的表現，除乳房發育外，常有小陰唇增大、色素沉著；陰道粘膜成熟改變，細胞學涂片(V片)成熟指數(MI)右移，月經初潮提前。陰毛常不提早出現。肛查及B超檢查可見到雙側卵巢及子宮增大，卵巢內有多個較大的無回聲區，為繼發性多發性濾泡囊腫。可有排卵及生育能力。但性心理成熟不提前。由于雌激素的作用，生長激素（GH）分泌增高，促使血生長介質，即胰島素樣生長因子- 1（IGF-1）水平升高，患兒身高增長過早加速，骨齡較實際年齡超前，致使骨垢閉合提早，影響最終身高可能較矮。病程進展可快可慢。腦性性早熟癥還可有神經系統的癥狀。
假性性早熟癥也應有上述高雌激素血癥的表現，若病程較長才來就診，也會出現內外生殖器發育、生長過早加速及骨齡提前。但無排卵及生育能力。肛查及B超檢查可能發現卵巢腫物，子宮可增大。外源性性早熟癥可能追問出含雌激素物質的接觸史，雙側乳暈著色明顯。McCune-Albright 綜合征患者可觀察到皮膚的咖啡斑及骨骼局部膨隆或畸形、X線檢查可見不規則密度低減區。
乳房早發育可為單側或雙側，無陰道流血。其雌激素升高為短暫性或一過性，臨床上一般檢測不到。病程不進展，不影響生長。
病因診斷
首先應與乳房早發育、其他原因引起的陰道流血（外陰陰道炎癥或外傷、陰道異物、陰道宮頸腫瘤）相鑒別。
確定為同性性早熟癥后應鑒別其病因位于中樞，還是外周？這是臨床處理的關鍵。
應詳細地詢問病史；包括癥狀出現時間、有無誘因、進展情況；既往有無頭部外傷、驚厥史。行體格檢查，包括身高、皮膚咖啡斑、乳房及陰毛分期（按Tanner 5級分期）、腋毛、外陰發育、盆腔有無腫塊等。V片、骨齡、盆腔及腎上腺超聲檢查皆可能有幫助。血FSH、LH、E2基礎水平測定也有參考價值，但由于缺乏正常值及與正常兒童有重疊，往往價值有限。
正常青春發育的動因主要是由于高級中樞對下丘腦GnRH脈沖分泌的抑制作用解除，從而通過刺激垂體促性腺激素(Gn)的分泌,使卵巢內卵泡發育，分泌雌二醇增多，引起乳房及生殖器官的發育成熟、生長加速等一系列有序的事件。青春發育早期GnRH刺激引起FSH的分泌反應高于LH反應，稱為FSH優勢型反應。青春發育晚期至成人期則相反；GnRH刺激引起LH的分泌反應高于FSH反應，稱為LH優勢型反應。因此可采用GnRH興奮試驗判斷患兒處于青春發育的期別。Oerter KE等研究顯示GnRH興奮試驗時垂體反應FSH優勢型見于青春發育Ⅰ期及30%Ⅱ-Ⅲ期的女童；不肯定卵巢軸未激活，應隨診病情發展；LH優勢型反應見于青春發育Ⅲ-Ⅳ期，可肯定卵巢軸已激活。因此，真性性早熟癥應呈LH優勢型反應； Miller WL 和Styne DM提出“真性性早熟癥的絕對必要條件是靜脈注射GnRH 100ug后1小時或皮下注射后40分鐘，血LH上升至7.6IU/L以上。假性性早熟癥的高雌激素來自外周, 反饋抑制中樞, GnRH興奮試驗反應低下。若GnRH興奮試驗時垂體反應FSH優勢型，則可觀察隨診。長期隨診癥狀及激素的變化，便能驗證GnRH興奮試驗診斷的正確性。
過去由于該試驗的經典方法常需多次抽血，不易被患兒及其家長所接受，因該試驗LH反應峰值在注藥后約30分鐘，故有作者提出采用簡化法，即清晨空腹靜脈注射GnRH, (商品名戈那瑞林) 25ug（生物活性相當于100 ug，以生理鹽水2ml溶解），于注射前及后30分鐘各抽血2 ml, 測定LH、FSH濃度即可。
處理
真性性早熟癥：
應行頭顱核磁顯象（MRI）檢查，若有占位病變，應請神經外科酌情處理；若無占位病變及其他腦內疾病的證據，應診斷為特發性性早熟癥。
特發性性早熟癥過去皆用合成孕激素治療，可達到抑制Gn及E2分泌、性征發育、月經來潮的目的。常用的制劑有醋氯地孕酮2mg/d、左炔諾孕酮2mg/d。但不能抑制骨骼發育提早，不改善身高；長期使用可能影響肝臟，某些合成孕激素還可能有雄激素的活性，也促進骨骼成熟，故應用最小有效劑量。八十年代后長效GnRH激動劑問世后成為更好的治療選擇。已有的制劑有：亮丙瑞林（抑那通）、曲普瑞林（達必佳或達菲林）等每4周注射1次，每次3.75mg; 年齡小于6歲者劑量可減半。用藥初期有短暫的垂體興奮期，血FSH、LH、E2水平升高；約2-4周后轉為抑制，臨床可見到乳房縮小，V片MI左移，月經停止，生長及骨成熟速度減慢，最終身高可獲改善。約11歲時可停藥，約1年后月經初潮，以后排卵生育功能皆正常。不規則用藥會使血E2升高，起相反的作用；故應監測癥狀、血E2水平（要求達到10pg/ml以下）、身高、骨齡、必要時重復盆腔B超、GnRH興奮試驗。GnRH激動劑的不良反應可為過敏反應。
假性性早熟癥：
應根據病因采用針對性處理，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸。原發性卵巢多發性濾泡囊腫可用合成孕激素治療，少數情況下也可在腹腔鏡下剔除囊腫。
McCune-Albright綜合征則需用芳香化酶抑制劑或合成孕激素治療。骨骼病變尚無有效治療。
乳房早發育則只需觀察隨診。注意除外真性性早熟的可能性。
心理治療：對患兒及家長進行耐心的解釋，解除顧慮或焦急心情，積極配合治療；并應對患兒進行一定的保護，避免受到性騷擾。
參考文獻
1 Miller WL,Styne DM. Female puberty and its disorders. In Yen SSC、 Jaffe RB、Barrbieri RL ed “ Reproductive Endocrinology” 4th ed, Philadelphia, Saunders WB Co, 1999, 393-398.
2 Salardi S, Orsini LF, Cacciari E et al. Pelvic ultrasonography in girls with precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia, obesity, or hirsutism. J Pediatr, 1988; 112(6): 880-887.
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5 Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990,71:1251
6 Pescovitz OH, Hench KD, Barnes KM et al Premature thelarche anf central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67:474- 9
下面說法中正確的是
A GnRH激發試驗是鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟的基本方法
B 部分性中樞性性早熟經GnRH激發后FSH明顯下降，LH升高
C 部分性中樞性性早熟可以轉化為CPP
D CPP治療的核心是防止早熟帶來的心理問題
參考答案：AC
B 部分性中樞性性早熟經GnRH激發后FSH明顯升高，LH升高不明顯
D CPP治療的核心是改善成年身高，防止早熟及早初潮帶來的心理問題。
下面關于應用GnRHa的指征的說法中正確的是？
A 男孩≤12.5歲，女孩≤11.5歲，骨齡大于年齡2歲或以上
B 開始治療時，女孩年齡>11.5歲，則慎用該藥物
C 已經有陰毛出現的孩子，禁止用
D 女孩已經初潮或男孩遺精后1年不用
參考答案：見下表
附表：應用GnRHa的指征
1）．為改善成年身高，建議應用指征為：（1）骨齡：女孩≤11.5 歲，男孩≤12.5 歲，骨齡大于年齡2歲或以上；（2）預測成年身高：女孩<
2）慎用的指征：有以下情況時，GnRHa改善成年身高的療效差，應酌情慎用：（1）開始治療時骨齡：女孩〉11.5歲，男孩〉12.5歲；（2）已有陰毛呈現；（3）其靶身高低于同性別、同年齡正常身高參比均值減2個標準差。
3）不宜應用的指征：有以下情況不宜應用，因為治療幾乎不能改善成年身高；（1）骨齡：女孩≥12.5歲，男孩≥13.5歲；（2）女孩初潮或男孩遺精后1 年。
4）不需應用的指征：因性發育進程緩慢（ 骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不大的CPP不需要治療，但需定期復查身高和骨齡變化。
