β-細胞功能紊亂與胰島素抵抗及其臨床對策
摘 要：胰島素抵抗并不是孤立的問題，它是與β-細胞功能紊亂密切聯系在一起的。所以治療胰島素抵抗就必須聯系保護β-細胞功能。這是控制2型糖尿病血糖升高中的兩個重要環節。闡述了胰島素抵抗與β-細胞功能紊亂的內在聯系，并介紹了臨床常用的治療2型糖尿病的藥物在這兩個方面的作用，以及研究進展。
關鍵詞：胰島素抵抗 β-細胞 血糖 代謝綜合征
課前問答：
胰島細胞根據其功能主要分為哪幾種？胰島β細胞功能紊亂與2型糖尿病
A B細胞（β細胞） B Ａ細胞（a細胞） C Ｄ細胞
2型糖尿病發病的兩個重要機制是什么？
A 胰島β細胞功能受損 B 胰島素抵抗
胰島素抵抗并不是孤立的問題，它是與β-細胞功能紊亂密切聯系在一起的。所以治療胰島素抵抗就必須聯系保護β-細胞功能。這是控制2型糖尿病血糖升高中的兩個重要環節。闡述了胰島素抵抗與β-細胞功能紊亂的內在聯系，并介紹了臨床常用的治療2型糖尿病的藥物在這兩個方面的作用，以及研究進展。
胰島素抵抗絕對不是孤立的，它緊緊的跟β細胞功能紊亂相結合，因此我們談到胰島素抵抗的治療必須要聯系到β細胞的功能上。過去，我們對胰島素抵抗問題研究得比較多，對它的干預措施也有很多，但對β細胞功能還沒有考慮很多。最近一兩年，胰島素抵抗以外的β細胞功能逐步受到注意，并提出了很多的問題，所以已經開始重視β細胞功能在2型糖尿病發病\病程中的作用。在預防及治療中，我們必須認真考慮β細胞功能的問題。當然，胰島素抵抗還是一個主要因素。
在2型糖尿病中血糖增高主要是兩個因素：（1）胰島素抵抗，也就是今天我們將主要討論的一系列的胰島素抵抗一些問題。（2）這兩個環節之間有內在的聯系，互相溝通，互相影響，關系非常密切。β細胞功能對我們來說好像比較容易理解，β細胞功能不好，胰島素的分泌就減少，減少以后當然血糖就增高了，這條路是順理成章的。但胰島素抵抗這個問題相對復雜一些，胰島素抵抗有各種原因，按受體異常分為：受體前，受體，受體后。受體后在近年來受到廣泛關注，受體前和受體異常的基因變異還是少數。最近幾年游離脂肪酸的問題和胰島素抵抗非常密切。游離脂肪酸在2型糖尿病病人中是高的，它高了以后可以到肌肉里，可以到肝臟里，也可以到β細胞。這都可以引起胰島素抵抗。肌肉里游離脂肪酸或者是甘油三酯的含量現在已經是一個非常重要的胰島素抵抗的指標；游離脂肪酸到了肝臟，可以促進糖異生，減少葡萄糖的氧化，即發生了胰島素抵抗。游離脂肪酸到了β細胞里，會對β細胞造成損傷。胰島素抵抗可以有周圍的也有中央的，β細胞可以是周圍的也可以是中央的。肝和胰都是中心器官，因此中央型的胰島素抵抗非常重要。那么游離脂肪酸怎么高的呢？主要是TNF－α，這是我們過去一直研究的，另外還有抵抗素。這是最近一兩年來提出的一個新發現。它們都是脂肪細胞分泌的，促進脂解作用。在2型糖尿病特別是在肥胖型的2型糖尿病(2型糖尿病人中肥胖者占60%——80%)，脂肪組織對于TNF-α以及抵抗素的表達都增高，表達增高分泌也增高，由此促使脂肪的分解增加。脂肪分解增加，血漿游離脂肪酸升高，甘油三酯增高，進入內臟增加葡萄糖合成導致高血糖。除了游離脂肪酸以外，還有高血糖，這個大家都熟悉了。這兩個因素相互影響就造成β細胞功能紊亂。
我們可以看到脂肪毒性有兩個，一個可以造成胰島素抵抗，一個可以造成β細胞功能紊亂或者是β細胞數量的減少。高血糖也如此，血糖增高，糖毒性損害β細胞，有很多臨床資料都說明了這些問題。血糖升高可以使一些靶組織對胰島素不敏感，或是失掉敏感。當然反過來胰島素抵抗可以造成高血糖，高血糖本身可以影響β細胞，繼而胰島素分泌減少，減少又引起高血糖。這條通路，彼此之間相互影響。以上充分說明胰島素抵抗絕對不是孤立的，它與β細胞功能紊亂緊密結合。
在2型糖尿病的患者中我們再分析一下，（1）單純的胰島素分泌減少，即以β細胞功能障礙為主，而胰島素是敏感的，也就是說胰島素抵抗很少或者是不存在，這種類型比例不高，只有16%左右。（2）胰島素分泌量還是正常的，只是單純的胰島素抵抗。比例僅為1/3（29%）。（3）既有胰島素抵抗又有β細胞功能紊亂者占54%。（4）兩者均無者占2％。另外，（1）＋（3）為70%左右，（2）＋（4）約為80％，也就是說β細胞功能有問題的占70%，胰島素抵抗為主要問題的占80%。這說明β細胞功能也是很重要的。如果單獨來看，兩個都不多，兩個加起來的話就相當的多。總的來講，胰島素抵抗和β細胞功能常常是合在一塊的。但是有人認為開始時是胰島素抵抗，后來是β細胞功能紊亂，這條路是通的。反過來講，開始的時候就是β細胞功能紊亂的也有，但是比例不高。而兩個都沒有的，幾乎沒有。所以，在2型糖尿病的預防和治療上必須兩個因素都考慮。當然胰島素抵抗相對更重要的，而β細胞功能也不是不重要。
脂肪細胞，適當的脂肪細胞對機體有益，沒有脂肪細胞的支撐人會生病，過多了就不好。肥胖型的2型糖尿病人脂肪細胞太多了，致TNF-α表達升高，同時還可以產生抵抗素，這兩者都和胰島素抵抗密切相關。
TNF-α增高以后，脂肪分解增高，游離脂肪酸升高。不僅如此，TNF-α使肌肉中胰島素受體的第二信使活性降低，沒有第二信使，受體和胰島素結合以后，不產生生物效應。所以第二信使由于TNF-α過多受到抑制，胰島素的生物效應就會明顯下降。在第二信使的下一環節，抑制胰島素受體底物磷酸化，生物效應減慢，糖代謝相應減弱。胰島素受體底物有很多。和糖尿病關系最密切的是IRS-1和IRS-2。再者，TNF-α也抑制葡萄糖轉位酶4( GLUT－4)的表達，肌肉及脂肪里GLUT－4的表達降低，葡萄糖的轉位、運輸就會發生問題。TNF-α和現在新出來的抵抗素的作用類似，二者合起來可能會對胰島素抵抗造成非常嚴重的影響。
2型糖尿病中β細胞功能紊亂或者是缺陷的病因分為原發和繼發，原發原因首先是多基因胰島素分泌損害（假如是I型的話，是葡萄糖激酶損害，我們在型里面討論）。第二，GLUT－2的表達下降，GLUT－2主要存在于肝臟和胰腺，影響葡萄糖向β細胞的運輸，進而影響β細胞分泌胰島素。第三，胰島素受體底物受抑。IRS－1和IRS－2與糖尿病關系比較密切。在動物實驗中，假如把IRS－1敲出，老鼠就會得糖尿病；如果把IRS－2敲出，它主要出現一些胰島素抵抗，而不至于發生糖尿病。IRS－2與β細胞發育不良有關，把它敲出后β細胞發育不好，功能出現紊亂。第四，β細胞里面如果存積過多物質，如甘油三酯\胰淀素（TG存積過多可以是遺傳性的，也可以是獲得性的如脂質過多）在2型糖尿病人隨病程胰淀素越積越多，沉積過多，可能造成β細胞損害，已經有不少材料報道胰淀素可以使β細胞凋亡。當然這是動物實驗結果。在臨床方面的情況還需進一步研究，目前很多學者認為是有損害的。老年人β細胞里面的胰淀素就是越來越多，而 2型糖尿病在老年人中發病率特別高，二者可能有關。
繼發性的原因有，第一，葡萄糖和脂肪的毒性可以造成β細胞的一些缺陷，通過具體的物質比如說糖化終末產物，氧化性的自由基及羧基應激（非氧化的一種途徑），細胞因子（NO，EP還有 TNF-α），游離脂肪酸和葡萄糖的循環。糖脂代謝有共同通道，相互影響。游離脂肪酸升高，Ⅰ型輔酶A和丙酮酸脫氫酶活性下降，三羧酸循環受抑制，葡萄糖氧化障礙，血糖增高；丙酮酸羧化酶活性增高，促進糖異生，血糖升高。另一方面，血糖升高，三羧酸循環減弱，三肽糖減少，合成TG原料減少，游離脂肪酸增加。第二，細胞凋亡，β細胞數量減少。高血糖可以通過細胞因子引起細胞凋亡數目減少。
在治療2型糖尿病過程中服用改善功能的藥物也許是有效的，比如說噻唑烷二酮。
β細胞功能逐漸喪失的因素，就是脂肪毒性，糖毒性。糖的毒性可以引起蛋白糖化，蛋白糖化對β細胞也是有損害的，β細胞里也有蛋白質，它也可以糖化；脂肪毒性主要是高甘油三酯，進去以后它同樣會引起異常。還有胰淀素的沉淀，高血糖毒性有多個方面幾路夾攻。所以β細胞功能到逐漸下降。
前面主要講述了胰島素抵抗和β細胞功能紊亂的機制，以下是針對這些采取的對策。首先，緩解胰島素抵抗；其次，改善β細胞功能。緩解胰島素抵抗，首稱考慮烷噻唑烷二酮類藥，它一方面可以降低游離脂肪酸，明顯改善胰島素抵抗，胰島素抵抗被改善糖代謝也明顯改善。另一方面降低胰島素前體/胰島素的比例,胰島素前體是有害物質，減少前體也就保護了β細胞功能。正常機體有少量胰島素前體，一般不超過10%。2型糖尿病的患者往往就是20，30甚至更多,這就證明β細胞功能差。很多病人經過噻唑烷二酮類藥特別是羅格列酮治療后，胰島素前體有明顯的下降,比例也有明顯的下降，說明它對β細胞功能的保護作用。其次,對胰島素抵抗必須要嚴格控制代謝綜合征， 1999年世界衛生組織給代謝綜合征做了一個小結，得出一個工作定義，里面有幾項內容：2型糖尿病，IGT，胰島素抵抗，其中的兩項是主要的成份，必須再加上另外至少兩個以上的成份，如高血壓，血脂紊亂，中心性肥胖，微量白蛋白尿。代謝綜合征的基本代謝障礙就是胰島素抵抗，所以一定要控制。至于控制到什么程度，請參閱相關資料。糖尿病的控制目標不僅僅是糖尿病，實際上也是代謝綜合癥的控制。可以用一些二甲雙胍，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可以改善糖代謝。
2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點和藥物治療策略
保護β細胞,不斷出現的新藥物中的一些有利于保護β細胞功能，而且有些藥物純粹是針對來保護β細胞功能來開發的，但這些藥大部分還在實驗室階段。其中，格列美脲已經用在于臨床。首先要避免用無效的大劑量的抗糖尿病的藥，目前在臨床方面，還有很多病人血糖很高仍然只用降血糖的藥物，血糖不容易控制好，糖毒性繼續損害β細胞。這種情況應該加用胰島素增敏劑，或者加一些小劑量的胰島素，以阻斷糖毒性及阻斷脂肪毒性。噻唑烷二酮類藥對β細胞功能沒有抑制，在這種情況下加用，血糖就能夠控制得很好。而且對β細胞有好處。此外，可采用一些促早時相胰島素分泌的藥物，早時相分泌對糖代謝很重要。
第一時相是快速的釋放胰島素，在靜脈推注葡萄糖后高峰就出現，持續10分鐘左右，這個峰是維持正常血糖平衡的需要，也是正常肝臟胰島素化所必需的，胰島素化后對糖代謝非常有利。如果第一時相消失，就是糖尿病的早期缺陷，進一步發展為糖尿病。
噻唑烷二酮類藥的作用主要是抑制脂肪細胞分泌TNF-α，它與受體結合，進入細胞核，抑制TNF-α分泌，胰島素抵抗明顯減輕。
比較TNF-α與噻唑烷二酮作用，前者促進脂肪分化，抑制葡萄糖的運轉，而后者恰好相反。
噻唑烷二酮類藥治療2型糖尿病，是通過改善胰島素抵抗并且保護β細胞功能發揮作用。它單用或和二甲雙胍合用可以控制血糖而不至于引起低血糖。它還具有保護心血管的效應。如：改善血脂紊亂，降低腎臟微量白蛋白的分泌，降低血壓，增強血栓溶解功能等。
噻唑烷二酮類藥物對體脂的影響，體脂的變化主要是增加外周皮下脂肪量,減少肝臟內和內臟的脂肪量，可能增加總的脂肪氧化程度。
下面我們說文迪雅如何改善細胞功能。
我們通過HOMA 模型來作一探討，胰島素抵抗和β細胞功能我們都可以用公式計算了，但是這個公式計算出來的是它的平均改變不是絕對值。用安慰劑，結果顯示胰島素抵抗和它原來基礎比較增加了7.9的數值，而β細胞功能則降低了4.5，說明功能有所下降。但用羅格列酮后，情況改善了，胰島素抵抗負值增加，即胰島素抵抗減少，同時β細胞功能正的增加，說明β細胞功能得到改善。
這是美國、加拿大與法國還有瑞典聯合進行的一個研究。這個研究進一步說明羅格列酮能夠降低內源性的胰島素水平，用藥后胰島素前體\胰島素比值降低，有利于β細胞功能改善。
總之，噻唑烷二酮類藥物改善β細胞功能、減少胰島素抵抗，主要是通過降低TNF-α水平，減少游離脂肪酸，同時降低胰島素前體和胰島素的比值。
中國的多中心、雙盲、隨機對照實驗共選了771個，入選隨機分組，有兩組統計。我們主要看IGT類人群，IGT是異向性的人群，給藥以后，他們至少有一個治療激素過程。EE是IGT減去違反用藥規定的人。
結果顯示：安慰劑加磺酰脲類藥物，三個月后FDP變化不明顯；羅格列酮加磺酰脲類藥，FDP明顯下降，程度隨羅格列酮劑量增大而增加。用藥后脂肪酸沒什么大的變化，說明對肝臟沒有明顯的損害。
二甲雙胍也是一個很好的降糖藥，它對胰島素抵抗，對代謝綜合癥都有好處，特別是對胰島素的抵抗。二甲雙胍與噻唑烷二酮類藥合用對2型糖尿病的控制也很有效。
GLP－1系小腸促胰島素H,促進餐間胰島素分泌。GLP－1對2型糖尿病有明顯效果，注射的GLP－1可被DPP－IV(二肽基肽酶)快速降解。
GLP－1（1）可以促進胰島素的分泌，（2）促進胰島素生物合成的各個步驟，（3）降低已生成的胰高血糖素，（4）對無刺激胰島素分泌無影響。
DPP－IV抑制劑的研究目前很熱，但大部分未用于臨床
Exendin－4是GLP－1的長效類似物，促進β細胞的新生和復制，使β細胞質量增加40％。它進入體內不會馬上被破壞，它的倒數第二個N末端的氨基酸是甘氨酸，與GLP－1的倒數第二個是丙氨酸不同，因此它對DPP－IV有高度的耐受性。ADA去年報道它的效果很好。今年的ADA里還報道了NN2211，它也是GLP－1的長效類似物，但速度更快。
從NGT進展至糖尿病的過程中，機體β細胞功能的改變？
第一期(代償期)：β細胞數量增多以代償胰島素抵抗，分泌足夠的胰島素來維持正常血糖水平。盡管可能有β細胞肥大，但其功能正常，可能存在潛在的功能異常是葡萄糖刺激β細胞分泌的設定點略有下調，這樣可以分泌更多的胰島素。
第二期(輕度失代償期)：此期β細胞數量無法再增加以滿足代償需求，血糖開始升高，FPC在5.6mmol/l左右。當FPc達6.4mmol/l時，葡萄糖誘導的急性時相胰島素分泌消失，但對其它刺激物(例如：精氨酸等)誘導的分泌反應仍然存在，第二相胰島素分泌尚部分存在。β細胞的分化作用喪失，胰島素mRNA水平尚正常。
第三期(嚴重失代償期)：β細胞肥大，但胰島形態尚正常。血糖繼續升高，達糖尿病診斷水平，葡萄糖誘導的胰島素分泌反應消失，對精氨酸等非糖刺激物的分泌反應亦受損。β細胞脫顆粒，胰島素儲備減少，胰島素mRNA水平下降，合成減少，但仍有一定量的p細胞和功能，分泌一定的胰島素以防止嚴重高血糖和酮癥的發生。
第四期(失代償并且伴結構損害期)：胰島形態結構發生改變，有胰淀粉樣蛋白沉積，糖元和脂滴沉積，胰島纖維化，β細胞凋亡的速率增快。
糖尿病患者中β細胞功能不全的可能原因有那些？
有原發和繼發二類,有的可相互影響。
原發性: ⑴糖尿病多基因變異導致胰島素分泌損害。⑵MODY中的葡萄糖激酶和肝核因子變異。⑶GLUT2 表達降低,IRS22 表達降低,導致β細胞發育不良。⑷β細胞中胰淀素沉積過多。⑸β細胞中TG沉積過多[ 基因和(或) 攝入脂質過多] 。⑹老年(體脂↑,胰島素敏感性↓,胰島胰淀素↑) 。⑺低出生時體重等。
繼發性: ⑴葡萄糖毒性和脂肪毒性,糖基化終末產物(AGEs) ,氧化應激和羰基應激,多種細胞因子,PKC ,脂肪酸2葡萄糖循環等。⑵β細胞凋亡。
胰島素主要作用是什么？
胰島素主要作用在肝臟、肌肉及脂肪組織，控制著糖、蛋白質、脂肪三大營養物質的代謝和貯存。
①對糖代謝的影響。能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，即使血糖的去路增加而來源減少，于是血糖降低。
②對脂肪代謝影響。促進脂肪的合成和貯存，抑制脂肪的分解。
③對蛋白質代謝的影響。促進蛋白質的合成，阻止蛋白質的分解。
④胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸（DNA），核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷（ATP）的合成。 ⑸、體內對抗胰島素的激素。
