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多細胞生物產生成年有機體所需的200多種細胞類型的發育過程依賴于體內精細的平衡系統，這其中非常重要的一部分包括一系列氧化還原反應，用以產生能量（如ATP），并從營養物質中合成必要的細胞成分（如核酸），以支持各種生物學功能的發生。在氧化還原反應中，電子從還原劑流向氧化劑，體內含有多對氧化還原對可作為酶中和或非酶中和ROS的輔因子或底物，以維持細胞中相對還原的環境。細胞內氧化還原反應的失衡是由氧化劑和抗氧化劑之間的平衡紊亂引起的，是多種病理生理過程的標志性事件【1,2】。

干細胞作為承擔分化發育及組織修復的重要細胞，無疑是處于體內平衡這一復雜程序頂端的一類細胞。為了保護干細胞群不受損害，生物體擁有保守的應激反應途徑，可用于檢測和緩解各種不利條件，一旦失衡則必將導致許多先天疾病、腫瘤發生和組織退化等【3】。正常情況下，許多干細胞處于低氧環境中，以糖酵解作為主要的能量來源，從而限制了DNA、脂質或蛋白質的氧化損傷。當過多的活性氧自由基（ROS）積累時，這些細胞將激活氧化應激反應，使轉錄因子NRF2穩定，驅動清除氧化分子的蛋白質的表達，并將氧化蛋白還原為功能性還原狀態【4】。倘若此時細胞未能成功誘發抗氧化信號，將損害干細胞的自我更新和分化，并危機組織的維持，或破壞干細胞的完整性【5,6】。研究已經證實，應激反應通常由泛素化所控制，當細胞經歷氧化應激時，KEAP1蛋白與Cullin-3（CUL3）和RBX1配對形成的E3 CUL3KEAP1被抑制，而原本被其泛素化抑制的NRF2則在細胞核中積累，驅動抗氧化基因的表達【7】。

然而，此時此刻，如果你以為只要能保證細胞快速激活氧化應激就萬事大吉的話，那就把生物體想的太簡單了。與應激反應的快速激活同樣重要的，就是在細胞內穩態恢復后應激反應的及時關閉。持續的氧化應激反應將使干細胞不能積累信號轉導所需量的生理性ROS，這也將導致其不能進行分化。持續缺乏ROS，則還原應激發生，會阻礙胰島素信號轉導和葡萄糖穩態，引發心肌病、肥胖或糖尿病，并增加死亡率【8,9】。顯而易見，還原應激與氧化應激一樣重要，體內氧化還原反應的天平偏向任何一方都將造成大分子氧化損傷和細胞功能紊亂。然而，目前對于兩者的研究的天平明顯偏向氧化應激，我們對于細胞是如何感知還原應激、如何使其減緩的仍然未知，還原應激是否如氧化應激一樣受到泛素依賴的應激反應的控制，以及是否與干細胞發育有著重要聯系也都一概未知。

近日，來自美國加州大學的Michael Rape研究團隊在Cell 上在線發表題為“A Cellular Mechanism to Detect and Alleviate Reductive Stress”的文章，證明細胞內線粒體失活、ROS持續降低可引發還原應激反應，從而誘導蛋白酶體降解機制，進而加速細胞代謝以保障氧化還原穩態和干細胞的完整性。同時利用成肌細胞分化確認了E3泛素連接酶CUL2FEM1B及其底物FNIP1是還原應激反應發生的核心成分，由此填補了人們對還原應激發生機制理解的空白。

作為一個依賴氧氣的組織，肌肉擁有一套能識別與氧化還原應激相關蛋白質的體系，那么Cullin-Ring-E3連接酶（CRL，可調控應激和發育信號的E3家族）在體外肌生成過程中扮演著什么樣的角色呢？本文研究人員發現，CUL3配體KEAP1、BTBD9、KLHL22和ANKFY1對于肌管的形成是必需的，而CUL2配體FEM1B的缺失則極大地促進了這一分化過程。值得注意的是，研究發現成肌細胞中KEAP1的缺失在較長時間內均誘導了NRF2及其靶點的積累，導致NADPH水平的增加和ROS的急劇下降，標志著還原應激的發生，最終抑制成肌細胞的分化。由此表明還原應激可以在體外損傷肌生成過程。

隨后，為了剖析細胞對還原應激的應答，研究人員設計了一個旨在挽救KEAP1缺陷成肌細胞分化的基因修飾篩選系統。結果發現CUL2配體FEM1B可以顯著影響由KEAP1缺陷或線粒體來源的ROS所產生的還原應激。FEM1B的缺失使KEAP1缺陷成肌細胞中NRF2及其靶點的表達減少，NRF2由核內轉移到核周區域，從而無法誘導相關基因的表達，ROS水平恢復，同時肌生成相關基因表達增加，肌管生成得以恢復。

進一步的實驗發現，FEM1B可以與GATOR1、FLCN和FNIP1相互作用，值得注意的是，當FEM1B過表達時，可誘導依賴于CUL2和蛋白酶體的FNIP1的降解。雖然FNIP1本身對細胞分化沒有明顯影響，但是在FEM1B缺失時，FNIP1的積累可促進分化，而此時FNIP1的缺失將抑制肌生成，促使NRF2重新進入細胞核（圖1）。由此表明，FNIP1是E3連接酶CUL2FEM1B參與還原應激過程的一個關鍵靶點，而CUL2FEM1B對這個重要底物的識別依賴于對FNIP1降解決定子上的未經修飾的Cys殘基的識別。當還原應激發生時，FNIP1降解決定子上的Cys殘基的氧化被逆轉，從而促進了CUL2FEM1B與其的結合。可以說FNIP1降解決定子是一個可由CUL2FEM1B識別的還原應激傳感器。當通過CUL2FEM1B降解FNIP1時，可增加細胞內幾種代謝物的可用性，從而可能提供一種啟動三羧酸循環并誘導線粒體來源的ROS產生的方式，細胞線粒體功能被激活，進而抵消還原應激。由此表明CUL2FEM1B和FNIP1不僅可以感知細胞還原應激的發生，還能因此減緩還原應激反應，是還原應激的核心組分。

圖1

綜上所述，本研究確定了CUL2FEM1B及其靶點FNIP1為還原應激反應的核心組成部分，而只有當還原應激發生期間（由持續的抗氧化信號或線粒體失活所引起）FNIP1的Cys殘基的氧化被恢復時，CUL2FEM1B才會與FNIP1結合，使其被泛素化降解，進而激活線粒體來抵消還原應激反應（圖2）。FNIP1猶如線粒體的守門員，CUL2FEM1B與FNIP1則完美配合，構成了一個依賴于泛素化的應激組合，通過對FNIP1的降解或穩定的控制來調節線粒體ROS的產生，維持著氧化還原反應的平衡，滿足成肌細胞代謝和氧化還原的需求。

圖2

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.034

制版人：MENG

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