病歷摘要 

　　患者男性，18 歲，因“持續(xù)蛋白尿20個(gè)月”于2002年8月入院。 

　　患者于2001年1月出現(xiàn)無癥狀蛋白尿，當(dāng)時(shí)測血壓130/90 mmHg，尿常規(guī)：尿蛋白(++)，尿蛋白定量2.55g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞3萬/ml，腎功能正常。給予雷公藤多甙等治療1年，尿蛋白持續(xù)存在。入院前門診查24小時(shí)尿蛋白3.65 g/d，尿紅細(xì)胞陰性。患者自幼肥胖，12歲起血壓偏高；病程中無夜尿增多、肉眼血尿，也無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛或黑便。無肥胖、糖尿病、高血壓家族史，無長期飲酒史。 

　　入院查體 體溫36.2 ℃，脈搏75次/min，呼吸14 次/min，血壓140/90 mmHg，體重98.7 kg，身高182 cm，體質(zhì)指數(shù)(BMI) 29.8 kg/m2。；發(fā)育正常但肥胖。全身皮膚、黏膜無黃染，未見皮疹、皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑。雙眼瞼無水腫，鞏膜無黃染。頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大。心肺檢查正常。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，未及異常包塊，肝、脾肋下未及，肝、腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音(-)，未聞及血管雜音。雙下肢無水腫；雙側(cè)膝反射正常，病理反射未引出。眼底檢查未見異常。 

　　實(shí)驗(yàn)室檢查 尿液檢查：尿蛋白定量3.01 g/24 h(正常值<0.4 g/24 h)，尿蛋白譜：大分子17.2%，中分子76.3%，小分子6.5%，尿C37.44mg/L，尿α2m 2.43 mg/L，尿沉渣紅細(xì)胞0.8萬/ml(正常值<1萬/ml)。腎小管功能：尿NAG酶 20.3 U/g.Cr(正常值<16.5 U/g.Cr)，尿RBP 4.94 mg/L(正常值<0.5 mg/L)；禁水13 h 尿滲透壓870 mOsm/ kg?H2O (正常值>800 mOsm/kg.H2O)，尿糖陰性，尿尿酸< 500 mg/24h。腎小球?yàn)V過率(Ccr)109 ml/min。 

　　血液檢查 Hb 157 g/L，WBC 6.4×109/L，N 0.62，L 0.28，PLT 286×109/L 。白蛋白44.7 g/L，球蛋白21.9 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶120 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶46 U/L，尿素氮 4.4 mmol/L，血清肌酐0.77 mg/dl，血尿酸689μmol/L，膽固醇6.8 mmol/L，甘油三酯3.12 mmol/L，HDL-C 1.5 mmol/L；LDL-C 4.38 mmol/L，apoA-1 1.63 g/L，apoB 1.28 g/L，C反應(yīng)蛋白<3.8 mg/L。糖化血紅蛋白4.3 %，空腹血糖4.0 mmol/L，餐后2 h 血糖6.1 mmol/L，糖耐量試驗(yàn)：空腹血糖5.1 mmol/L，2h血糖7.1 mmol/L 。空腹：胰島素20.8 mU/L(正常值5～20 mU/L)，C肽 1.15 nmol/L(正常值0.26～1.15 nmol/L)，游離胰島素17.7 mU/L(正常值5～20 mU/L)。自身抗體及可提取性核抗原(ENA)多肽抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。免疫球蛋白及補(bǔ)體，乙肝、丙肝標(biāo)志物均陰性。 

　　影像學(xué)檢查 雙腎B 超：左腎116 mm×51 mm×56 mm；右腎105 mm×48 mm×54 mm，雙腎體積增大，結(jié)構(gòu)正常。心電圖：竇性心律，左心室高電壓。肝膽胰脾B超示脂肪肝。X線胸片檢查未見異常，心影無增大。 

　　腎活檢病理結(jié)果(圖1，圖2) 光鏡下見1條皮髓組織，共12個(gè)腎小球，1個(gè)球呈節(jié)段硬化性改變。 所有腎小球體積均明顯增大，正切腎小球表面積在36038～41015 μm2(正常值20561±974μm2)，細(xì)胞數(shù)120～130 個(gè)/球，系膜區(qū)輕度增寬，少數(shù)系膜區(qū)中度增寬，系膜細(xì)胞、基質(zhì)增生，血管袢開放尚好。腎小囊囊壁增厚、節(jié)段分層，1個(gè)小球囊壁分層明顯。小管-間質(zhì)病變輕至中度，可見散在小管基膜增厚，部分小管濁腫、肥大，灶性小管萎縮，管腔中可見蛋白管型，間質(zhì)小灶性細(xì)胞浸潤。血管未見異常。免疫熒光檢查：IgM 少量，呈顆粒狀分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢。

圖1 腎小球體積普遍增大 (PAS,400) 

　　圖2 腎小球體積增大伴局灶節(jié)段硬化 (PASM,400)　

　　治療及轉(zhuǎn)歸　根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及上述檢查結(jié)果，初步診斷為肥胖相關(guān)性腎病，即囑患者控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)，同時(shí)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及炎黃保腎膠囊(大黃酸制劑)。治療5個(gè)月后門診隨訪，患者體重下降至90 kg，BMI 27.2 kg/m2，尿蛋白降至1.43 g/24 h，血壓 132/80 mmHg，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，血脂降至正常范圍，尿酸465 μmol/L。治療1年后門診隨訪患者體重下降至86 kg，BMI 26 kg/ m2，血壓 120/75 mmHg，尿蛋白降至0.62 g/24 h，轉(zhuǎn)氨酶仍正常，血脂正常。治療2年后門診隨訪，患者體重下降至82 kg，BMI 24.8 kg/m2，血壓 115/61 mmHg，尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，腎功能正常，尿酸471 μmol/L。患者近2年BMI和尿蛋白變化見表1；血壓、肝功能的變化見表2。

　　診斷分析

　　患者為18歲男性，具有以下臨床特點(diǎn)： ①自幼體形肥胖，BMI 超過肥胖標(biāo)準(zhǔn)，伴高血壓； ②存在明顯的脂質(zhì)代謝異常，突出表現(xiàn)為血甘油三酯、LDL 升高； ③空腹及餐后血糖均在正常范圍，糖耐量試驗(yàn)正常但伴有高胰島素血癥； ④血尿酸明顯升高； ⑤有大量蛋白尿，但臨床上卻無明顯水腫及低蛋白血癥，尿蛋白譜以中分子為主，不伴鏡下血尿，腎小管功能檢查基本正常； ⑥腎活檢病理提示明顯的腎小球體積增大伴一處節(jié)段硬化性改變，免疫熒光檢查免疫復(fù)合物沉積很少，僅為IgM；⑦肝臟表現(xiàn)為脂肪肝和肝酶升高。 

　　患者臨床表現(xiàn)為肥胖、高血壓、蛋白尿，病理改變突出地表現(xiàn)為腎小球體積增大，僅有一個(gè)腎小球伴節(jié)段硬化性改變。需考慮以下一些疾病： 

　　1. 糖尿病腎病 

　　患者除肥胖外，存在明顯的胰島素抵抗綜合征，但空腹、餐后血糖，糖化血紅蛋白，糖耐量試驗(yàn)均正常，糖尿病診斷不成立。因此，由糖尿病所致腎小球肥大的可能性亦不存在。 

　　2. 高血壓引起的腎臟損害 

　　患者血壓偏高多年，雖然尿蛋白在2～3 g/24 h，但尿蛋白譜分析顯示以中分子為主，尤其是反映腎小管間質(zhì)損傷的指標(biāo)(尿NAG酶、尿RBP、尿滲量)接近正常。眼底檢查和心電圖改變亦不符合高血壓Ⅲ期的改變。特別是腎活檢病理檢查并未見高血壓所致腎臟損傷的特征性血管病變及腎小球缺血性改變。故不支持高血壓所致腎臟損傷。 

　　3. 特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化 

　　特發(fā)性局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)的臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，常有明顯的水腫、脂質(zhì)代謝紊亂，對治療反應(yīng)差，并較快進(jìn)展到腎功能不全。病理上有局灶性腎小球體積增大，腎小球大小不一，節(jié)段病變明顯。本例患者有大量蛋白尿，但無水腫，病理上主要表現(xiàn)為腎小球體積普遍增大，經(jīng)降低體重等治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，預(yù)后良好，不支持特發(fā)性FSGS的診斷。 

　　4. 肥胖相關(guān)性腎病 

　　患者自幼肥胖，入院時(shí)BMI 29.8 kg/m2，有脂質(zhì)代謝異常、脂肪肝和胰島素抵抗，因此，肥胖癥診斷成立。臨床上有大量蛋白尿，但無明顯的水腫，腎功能穩(wěn)定。病理改變雖然有一處節(jié)段硬化性病變，但主要以腎小球體積增大為主。且隨訪資料表明，患者在控制體重，糾正代謝紊亂和胰島素抵抗，及采用ACEI和ARB治療后取得了顯著的療效，2年后患者尿檢蛋白完全轉(zhuǎn)陰。臨床病理及預(yù)后均符合肥胖相關(guān)性腎病。 

　　最后診斷： 肥胖癥 肥胖相關(guān)性腎病 

　　病例討論 

　　近年來，人們已認(rèn)識(shí)到肥胖可以引起腎臟損害，并命名為肥胖相關(guān)性腎(ORG)。但目前對該病的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后尚缺乏充分的認(rèn)識(shí)。 

　　典型的肥胖相關(guān)性腎病臨床表現(xiàn)為腎病性或非腎病性蛋白尿，少數(shù)患者合并鏡下血尿，部分患者伴有腎功能不全，可緩慢進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)。Kambham 等研究發(fā)現(xiàn)，與特發(fā)性FSGS患者相比，ORG發(fā)病年齡較大，較少進(jìn)展至ESRD，雖然有大量蛋白尿，但水腫、低蛋白血癥發(fā)生率較低，血清膽固醇水平、蛋白尿嚴(yán)重程度均低于特發(fā)性FSGS。 

　　肥胖相關(guān)性腎病的病理類型主要分為二種：局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球體積增大(O-FSGS)或僅表現(xiàn)為腎小球體積增大(O-GM)。O-FSGS病理形態(tài)常為“經(jīng)典型”局灶節(jié)段硬化。 O-GM病理改變主要是腎小球體積彌漫性增大，無球性或節(jié)段性腎小球硬化，少部分患者可出現(xiàn)輕度的臍部病變，其改變與本例患者相似。這二者在臨床表現(xiàn)上無明顯差別。 

　　腎小球肥大是本病病理形態(tài)學(xué)改變的基礎(chǔ)，其發(fā)病機(jī)制可以歸結(jié)為如下幾個(gè)方面：腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變(腎臟高濾過、高灌注)、胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活及腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化。 

　　生理研究證實(shí)，肥胖患者腎血流量(RPF)及腎小球?yàn)V過率(GFR)都升高，分別比對照組增加31%及51% ，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增高， 且腎血流量增加幅度和體重明顯相關(guān)。高胰島素血癥增加了腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ嘎剩咭葝u素血癥還能增加腎小管對水鈉和尿酸的重吸收，引起高血壓和高尿酸血綜合征。肥胖患者多伴有胰島素抵抗群，臨床上突出表現(xiàn)為游離脂肪酸增加，高胰島素血癥，脂肪代謝異常，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，高尿酸血癥以及皮質(zhì)激素水平異常。胰島素能刺激多種細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF-1)和IGF-2，進(jìn)一步加重了腎小球肥大的發(fā)生。 

　　ORG腎組織免疫熒光沉積特點(diǎn)為寡免疫復(fù)合物，主要為非特異性的IgM 沉積，這也提示免疫因素并未參與ORG的發(fā)生，因此血流動(dòng)力學(xué)因素可能在其中起了主要作用，這也解釋了為何ORG患者足突細(xì)胞損傷的程度、蛋白尿出現(xiàn)速度、尿蛋白的量及選擇性等均較原發(fā)性FSGS 患者輕。當(dāng)然也有研究者認(rèn)為ORG患者蛋白尿出現(xiàn)較緩慢，機(jī)體能充分代償以平衡蛋白丟失，其低蛋白血癥程度相對較輕，嚴(yán)重水腫也比較少見。肥胖患者常常伴血生長激素(GH)水平升高，GH 不僅可以導(dǎo)致胰島素抵抗，作為一個(gè)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的激素，GH 還能促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成。另外，有研究者認(rèn)為免疫性腎臟疾病導(dǎo)致腎病綜合征，其低蛋白血癥的發(fā)生與某些細(xì)胞因子引起肝臟合成功能下降有關(guān)。鑒于肥胖患者多有高生長激素血癥，在其發(fā)病過程中免疫因素占的比重較小，因此ORG患者雖然有較多的蛋白尿，但其低蛋白血癥并不明顯。 

　　肥胖患者的腎臟幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，理論上，這兩者構(gòu)成了對腎臟的機(jī)械壓力，從而導(dǎo)致腎組織局部缺氧。部分肥胖患者同時(shí)合并有睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)， 肥胖相關(guān)性SAS患者可出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及全身靜脈壓升高。即使沒有明顯睡眠呼吸暫停，因睡眠呼吸異常導(dǎo)致缺氧，也可引起腎小球毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)障礙。缺氧是誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素(EPO) 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)產(chǎn)生增加的重要因素，VEGF 的分泌增多亦可增加腎小球通透性，導(dǎo)致和加重蛋白尿。此外，EPO 增加引起血紅蛋白升高則加重了血液黏滯度從而進(jìn)一步加重了缺氧。 

　　基于上述ORG發(fā)病機(jī)制，肥胖相關(guān)性腎病的治療應(yīng)該把握兩個(gè)基本點(diǎn)：(1)控制代謝紊亂；(2)糾正腎臟局部存在的血流動(dòng)力學(xué)異常。治療的關(guān)鍵在于控制肥胖，減輕體重，糾正代謝紊亂。方案包括飲食控制(低熱量飲食)，適量運(yùn)動(dòng)(間歇運(yùn)動(dòng))及培養(yǎng)良好的生活方式。本例患者治療后體重下降明顯，BMI 恢復(fù)至正常水平，與此同時(shí)，尿蛋白也逐漸下降至完全正常。本例患者取得如此良好的療效還與采取逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的措施有關(guān)，解放軍腎臟病研究所通過一系列體內(nèi)和體外研究，在充分證實(shí)大黃酸減少蛋白尿、減輕腎組織損傷、延緩糖尿病腎病進(jìn)展的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證實(shí)了大黃酸具有逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，調(diào)節(jié)細(xì)胞糖代謝異常，拮抗TGF-β，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用。正是基于上述研究，本例患者在診斷明確后輔用大黃酸治療，療效令人滿意。 

　　ACEI和ARB 已被證實(shí)可以降低腎小球?yàn)V過壓，減輕高濾過，改善胰島素抵抗而不影響脂質(zhì)代謝，并能對心臟、腎臟等器官提供保護(hù)作用。Praga 等給予ORG患者為期一年的低熱能飲食，結(jié)果患者體重下降了12% ，尿蛋白減少超過80% ，而另一組用卡托普利的ORG患者，治療終點(diǎn)尿蛋白下降大于70% ，但作者認(rèn)為體重增加可能會(huì)抵消ACEI 的治療效果。本例患者在診斷明確之后，在飲食控制的同時(shí)接受ACEI、ARB 和中藥大黃酸制劑，隨訪2年，體重明顯減輕，肝功能及血脂正常，血壓下降至正常，尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，再次證實(shí)了其發(fā)病環(huán)節(jié)中非免疫因素所占的主導(dǎo)地位。 

　　小 結(jié) 

　　2010年5月24日，《美國腎臟病學(xué)會(huì)臨床雜志》（Clin J Am Soc Nephrol）在線發(fā)表了劉志紅院士等的一篇文章，闡述了體質(zhì)指數(shù)（BMI）與蛋白尿間的關(guān)系。本報(bào)特邀劉志紅院士等就其對ORG系列研究的精華內(nèi)容進(jìn)行了介紹。

　　中國ORG現(xiàn)狀：年輕化且呈流行趨勢

　　筆者所在研究所的資料顯示，ORG的腎活檢檢出率從2002年的0.62%升高至2006年的1.0%。

　　在2002-2006年間，于本研究所經(jīng)腎活檢確診為ORG的患者共90例。經(jīng)系統(tǒng)回顧和分析后，筆者等發(fā)現(xiàn)，ORG患者多為青壯年男性，平均年齡為（37.2±9.3）歲，男女比例為2.1:1。輕度（28 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）、中度（30 kg/m2≤BMI＜35 kg/m2）和重度肥胖（BMI≥35kg/m2）者分別占49%、37%和14%。

　　患者主要臨床表現(xiàn)為不同程度蛋白尿，其中10%為大量蛋白尿。起病時(shí)，42.2%的患者存在腎小球高濾過；由于ORG起病隱匿，22%的患者在首次就診時(shí)即有肌酐清除率下降。

　　ORG的組織形態(tài)學(xué)特征是腎小球體積增大，70%合并局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS），并以“經(jīng)典型”節(jié)段硬化為主。

　　除腎臟受累外，ORG患者常同時(shí)合并多種代謝紊亂，有胰島素抵抗、脂代謝異常和高血壓者分別達(dá)88.1%、75.0%和63.1%。

　　與輕中度肥胖者相比，重度肥胖患者的腎小球?yàn)V過率顯著升高；同時(shí)，其蛋白尿水平及大量蛋白尿發(fā)生率均顯著高于前兩組。

　　上述結(jié)果提示，在我國人群中，ORG發(fā)病率正呈快速上升趨勢；該組患者以青年男性多見，主要表現(xiàn)為輕-中度肥胖、少量蛋白尿、代謝紊亂及腎臟高濾過；肥胖的嚴(yán)重程度與ORG臨床表現(xiàn)關(guān)系密切。該研究發(fā)表于《美國腎臟病雜志》[Am J Kid Dis 2008，52 （1）： 58]。

　　體脂分布：與ORG發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)

　　雖然BMI是診斷ORG的重要依據(jù)，但腹部脂肪堆積對各臟器亦有明確的危害作用。為精確衡量體脂分布與ORG間關(guān)系，筆者等使用CT測量和計(jì)算了ORG患者和單純肥胖者的腹部脂肪面積。

　　結(jié)果顯示，100%的ORG患者表現(xiàn)為腹型肥胖，而單純肥胖者中的腹型肥胖僅占78.9%；前者內(nèi)臟脂肪面積約為后者的113倍。腹型肥胖導(dǎo)致ORG的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是外周型肥胖的810倍。ORG患者的空腹血糖（P＜0.05）、胰島素水平（P＜0.05）和胰島素抵抗水平（P＜0.01）均顯著高于單純肥胖者。

　　隨著內(nèi)臟脂肪面積的增大，ORG患者尿蛋白排泄量、FSGS的比例均顯著增加（P＜0.05）；腎小球?yàn)V過率、胰島素抵抗程度亦隨內(nèi)臟脂肪面積的增大而增加（P＜0.05）。

　　上述結(jié)果提示，腹部脂肪的堆積與ORG的發(fā)生及進(jìn)展均密切相關(guān)，其中血流動(dòng)力學(xué)異常和胰島素抵抗可能起主要作用。該研究發(fā)表于《實(shí)驗(yàn)和臨床內(nèi)分泌學(xué)及糖尿病》[Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008，116（2）: 99]。

　　足細(xì)胞損傷：與ORG腎功能損傷程度相關(guān)

　　ORG的主要病理改變?yōu)槟I小球肥大和FSGS樣病變，這提示患者存在腎小球足細(xì)胞損傷。由此，筆者等進(jìn)一步研究了ORG足細(xì)胞病變特點(diǎn)及可能影響因素。

　　結(jié)果顯示，與正常對照相比，足細(xì)胞數(shù)目正常的ORG患者的腎小球體積顯著增大，足細(xì)胞相對密度則顯著下降；足細(xì)胞數(shù)目減少的ORG患者發(fā)生FSGS的比例相對較高，尿蛋白、血清肌酐水平也升高。此外，與足細(xì)胞數(shù)目正常的ORG患者相比，足細(xì)胞數(shù)目減少者的高血壓發(fā)生比例（P<0.05）和空腹血糖水平（P <0.01）顯著升高，胰島素抵抗程度（P<0.05）明顯增大。

　　多元逐步回歸分析顯示，空腹血糖升高是足細(xì)胞數(shù)目減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在足細(xì)胞數(shù)目減少的ORG患者中，足細(xì)胞數(shù)目的進(jìn)一步減少與平均動(dòng)脈壓（r=-0.639，P≤0.01）及膽固醇水平（r= -0.544，P＜0.05）相關(guān)。

　　上述結(jié)果證實(shí)，ORG患者足細(xì)胞損傷表現(xiàn)為相對密度下降和絕對數(shù)目減少兩種類型。腎小球體積增大導(dǎo)致足細(xì)胞相對密度下降和細(xì)胞間機(jī)械牽張力增加，糖、脂代謝異常進(jìn)一步加重足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致足細(xì)胞絕對數(shù)目減少。一旦足細(xì)胞丟失，則腎損傷趨向于向不可逆的方向發(fā)展。該研究發(fā)表于《美國腎臟病雜志》[Am J Kid Dis 2006，48（5）：772]。

　　腎小球基因譜：探尋ORG發(fā)病機(jī)制的源頭活水

　　基因組研究是揭示生命活動(dòng)規(guī)律、探究疾病病理生理機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新事物的高效手段之一。為進(jìn)一步了解ORG的發(fā)生機(jī)制，筆者等借助芯片技術(shù)對ORG患者腎小球的基因表達(dá)改變情況進(jìn)行了探討。

　　研究共納入蛋白尿＞2 g/24h的ORG患者6例和性別、年齡相匹配的正常對照2名，應(yīng)用商業(yè)化的人類全基因組芯片和生物信息學(xué)研究工具，分析上述研究對象腎活檢組織的差異表達(dá)基因。并用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和免疫組化等方法對芯片結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

　　結(jié)果顯示，在ORG患者的腎小球中，脂質(zhì)代謝、炎癥細(xì)胞因子和胰島素抵抗相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生了明顯改變。

　　其中，上調(diào)超過2倍的脂代謝相關(guān)基因包括脂肪酸結(jié)合蛋白3、低密度脂蛋白受體、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP 1）等；腫瘤壞死因子α及其受體、白介素6信號(hào)傳導(dǎo)子、干擾素γ等炎癥細(xì)胞因子及其下游分子的基因表達(dá)也明顯增強(qiáng)。此外，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、瘦素受體、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR γ）、血管內(nèi)皮生長因子等與胰島素抵抗相關(guān)的基因亦表達(dá)上調(diào)。

　　本研究提示，脂質(zhì)代謝的改變、胰島素抵抗和下游炎癥信號(hào)的激活可能是ORG發(fā)生的重要原因。此研究推進(jìn)了對ORG損傷機(jī)制的了解，并為治療ORG打開了新視野。該研究發(fā)表于《內(nèi)分泌學(xué)》[Endocrinology 2006，147（1）：44]。

　　目前，針對脂肪酸結(jié)合蛋白3等經(jīng)芯片證實(shí)表達(dá)上調(diào)的基因，筆者等正在開展進(jìn)一步的相關(guān)研究。

　　減輕體重：ORG防治的有效措施

　　既然ORG由肥胖引起，那么減輕體重是否可逆轉(zhuǎn)或減輕ORG所致足細(xì)胞損傷？針對此問題，國際腎臟病學(xué)界并無確切答案。為此，筆者等開展了一項(xiàng)前瞻性觀察研究。

　　通過飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，63例經(jīng)腎活檢證實(shí)的ORG患者在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行體重調(diào)控。在為期2年的隨訪期間，患者接受規(guī)律的代謝指標(biāo)和腎損傷情況檢測。根據(jù)BMI變化情況，上述患者被分為減重組（BMI下降＞3%）、不變組和增重組（BMI增加＞3%）。

圖 在隨訪2年時(shí)，患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）和尿酸（UA）的變化幅度與蛋白尿轉(zhuǎn)歸間的聯(lián)系紅點(diǎn)代表蛋白尿緩解者，黑點(diǎn)為蛋白尿未緩解者

　　結(jié)果顯示，體重干預(yù)可使有蛋白尿的ORG患者的病情得到緩解。在干預(yù)6個(gè)月后，BMI減小（平均下降8.29%）的患者共有27例，蛋白尿平均減少35.3%。在24個(gè)月后，共有48例患者完成了隨訪，其中BMI減小者（平均下降9.20%）仍為27例，而尿蛋白則平均減少51.3%。與之相對，BMI增加者的尿蛋白平均增加28.8%。尿蛋白緩解率與體重下降和代謝紊亂的改善程度密切相關(guān)（上圖）。治療期間患者的腎功能無明顯變化。

　　在體重下降的同時(shí)，患者的血清甘油三酯、尿酸、收縮壓和舒張壓也分別下降17.07%，4.86%，7.44%和9.50%。相關(guān)性分析顯示，蛋白尿與BMI、血清甘油三酯、尿酸水平相關(guān)。多因素回歸分析顯示，BMI變化是蛋白尿的獨(dú)立預(yù)測因素（P＜0.01）。

　　本研究證實(shí)，在ORG患者中，BMI下降與尿蛋白緩解密切相關(guān)，說明體重干預(yù)是ORG治療的有效措施。該論文2010年5月24日在線發(fā)表于《美國腎臟病學(xué)會(huì)臨床雜志》（Clin J Am Soc Nephrol）。

　　對ORG患者進(jìn)行更長期隨訪，觀察體重干預(yù)對腎功能的保護(hù)作用，進(jìn)一步闡明ORG的發(fā)病機(jī)制，采取更有效治療干預(yù)，將是下一步主要研究方向。