近日，國家藥品監督管理局批準了一款規格為2mg片劑的巴瑞替尼片用于治療成人中重度活性性的類風濕關節炎。巴瑞替尼片也是一款JAK抑制劑，于2018 年5 月31日由美國FDA批準上市，由于上市時間不久，關于其療效、安全性的資料尚不充分，對于其制備研究報道也不是很多。一些公司提供的化合物定制合成服務，可以幫助化合物及中間體的定制合成研究。和其他治療類風濕關節炎的JAK抑制劑相比，巴瑞替尼也算是JAK抑制劑中療效較好的一個。
炎癥性疾病類風濕關節炎（RA）通常在細菌和病毒由體外入侵，攻擊關節膜免疫系統時發生，可以導致疼痛、腫脹、僵硬和關節功能喪失。至今RA尚不能被根治，RA治療的主要目標是達到臨床緩解，即便患者接受治療，大多數病人都會經歷一個慢性且反復的病程。進展性關節損害、殘疾、勞動能力喪失、甚至過早死亡這些情況都有可能出現。JAKs是細胞內非受體酪氨酸激酶家族，它介導炎癥性疾病幾個重要信號通道的驅動，選擇性抑制JAK1 和JAK2在一定條件下具有治療自身免疫性疾病的潛力。那么目前批準上市的治療類風濕關節炎的JAK抑制劑有哪些呢？
1、Baricitinib
Baricitinib又為名巴瑞替尼，或譯為巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替
尼等。由美國Incyte 制藥公司研制，是口服給藥小分子Janus相關激酶抑制藥，用于治療RA、特應性皮炎和系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。臨床前研究發現巴瑞替尼無基因毒性，體外細菌突變Ames試驗，人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗均為陰性。
針對傳統的Baricitinib合成方法存在的不足，一些研究者進行了Baricitinib的合成優化研究。化合物定制合成可以合成參考化合物，中間體，候選藥物、雜質以及代謝物等各種小分子化學物質，幫助客戶進行醫藥研發。有研究者總結了巴瑞克替尼現有的合成方法，在對比現有合成路線的基礎上，選取一條合成路線進行研究[1]。研究者以廉價易得的二苯甲胺和4-氯吡咯并嘧啶為起始原料，經環合、BOC保護、氧化、縮合、磺酰胺化、上保護、鈴木偶合、脫保護和加成等反應得到了目標化合物巴瑞克替尼，并對每步反應條件進行了優化。
與現有合成路線相比，該工藝使用的原料成本低，反應條件溫和，操作簡單，后處理簡便，收率較高，總收率為13.2%，目標產物純度大于99.7%(HPLC)，為中試放大奠定了基礎。目標化合物的結構經1H NMR和MS確證。美迪西提供定制合成服務，并在FTE的服務模式中，其可以為客戶的目標分子設計合成路線，并按時按質按量完成化合物的合成并交付。這些化合物包括對照化合物、代謝物、試劑、中間體、分子片段和雜質等。
也有研究者進行了評估III期項目的研究，患者從阿達木單抗改為口服Janus激酶（JAK）1/JAK2抑制劑巴瑞替尼治療的臨床結局。研究發現從阿達木單抗轉為巴瑞替尼治療（無阿達木單抗清除期）與換藥后最初12周內疾病控制、軀體功能和疼痛的改善相關，并且急性不良事件TEAEs、嚴重不良事件或感染無增多。巴瑞替尼適用于治療成人中度至嚴重活動性RA，經一種或多種腫瘤壞死因子(TNF)拮抗藥治療應答率不充分的患者，嚴禁與其他JAK 抑制藥聯合用藥，不推薦與改善疾病的DMARDs，或有潛在免疫抑制作用的藥物，如硫唑嘌呤和環孢素聯合用藥。
2、Tofacitinib
JAK抑制劑托發替尼Tofacitinib于2012年11月6日由FDA批準用于治療類風濕關節炎的口服藥物，也是FDA十年來首次批準的新一代改善病情的抗風濕藥（DMARDs）。有研究者進行Tofacitinib的合成研究。4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)經保護、取代、脫保護得到N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脫芐基后無需分離，直接與氰乙酸乙酯縮合得到抗類風濕性關節炎藥tofacitinib，總收率約57%(以2計)，純度99.4%[2]。
FDA批準tofacitinib為成人中度至重度活動性類風濕關節炎在甲氨蝶呤（MTX）標準治療無效或不能耐受時提供了一種新的治療選擇。在臨床研究中，tofacitinib顯示出可以與阿達木單抗媲美的臨床效果，而且該藥對于生物制劑治療無效的RA患者仍然有滿意的臨床效果，所以這些研究就進一步奠定了tofacitinib在中重度RA患者中的治療地位。小分子靶向藥物Tofacitinib目前已經批準在中國治療RA。
3、Filgotinib
filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，由Galapagos發現和開發。美國制藥巨頭吉利德于2015年12月底與Galapagos達成了總額高達20億美元的協議，共同開發filgotinib。吉利德與Galapagos開展了多項研究來評估filgotinib治療多種炎癥性疾病的潛力，其中III期研究包括治療類風濕性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎。2018年在美國風濕病學會/美國風濕病衛生專業協會（ACR/ARHP）年會上，他們公布了抗炎藥filgotinib治療類風濕性關節炎的III期臨床研究FINCH 2的詳細數據。結果表明，filgotinib具有解決RA治療中存在的顯著未滿足醫療需求的潛力。
4、Upadacitinib
Upadacitinib是一種實驗性口服Janus JAK1選擇性抑制劑，但關于類風濕性關節炎的治療，目前處于臨床試驗階段。曾經發表在柳葉刀雜志上的一項臨床研究，評估了Upadacitinib治療傳統合成緩解病情抗風濕藥物不耐受患者的安全性和療效。研究結果顯示，對于中重度活動性類風濕性關節炎患者，在接受傳統治療藥物的基礎上加用Upadacitinib可顯著改善患者臨床體征和癥狀。但就不良反應事件發生率來看，Upadacitinib組高于安慰劑組。2018年美國生物技術巨頭艾伯維宣布，已向FDA提交了一份新藥申請（NDA），并向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份上市許可申請（MAA），申請批準JAK1選擇性抑制劑upadacitinib用于治療中度至重度類風濕性關節炎（RA）成人患者。
5、Decernotinib
Decernotinib（VX-509）是一種新型的、有效的以及選擇性的JAK3抑制劑，用于治療自身免疫性疾病。與使用JAK-1，JAK-2或Tyk-2的基于細胞的測定相比，decernotinib顯示對JAK-3約有25～120倍的選擇性。臨床試驗結果顯示，盡管感染、肝臟酶和膽固醇水平的增加被報告為潛在的安全問題，但治療活動性RA患者在第12周可使RA的臨床體征和癥狀改善。越來越多的制藥公司正在探索這個有趣的細胞內靶向治療領域，每個都有自己的特定JAK抑制劑。
JAKs在細胞膜上從細胞因子或生長因子-受體相互作用時，傳輸信號，誘導細胞因子或生長因子-受體在細胞膜上的傳輸信號，影響細胞的造血過程和免疫細胞功能。在信號通路內，JAKs的磷酸化和活化信號傳感器及轉錄激活子調節細胞內的活性，包括基因表達。目前JAK族在RA發病機制作用已獲得確定，通過細胞內信號轉導給各種細胞因子和炎癥、造血功能和免疫功能的生長因子。總之，JAK抑制劑是RA領域最有潛力的一類產品，據報道它將成為2022年前RA藥物市場增長的主要驅動力，因此具有很大的發展前景。
[1] 抗關節炎藥物Baricitinib的合成工藝路線優化與研究[J].
[2] Tofacitinib的合成[J].
