ng.com)(xys.ebookdiy.com)◇◇ 諾貝爾生理學或醫學獎的頒獎雜談之三[注1] 治療瘧疾的藥物以及青蒿素在抗瘧藥中的地位和優缺點 作者：祖述憲 1先要說一點有關瘧疾的故事 瘧疾是一個最為古老而廣泛的傳染病，在半個多世紀以前，在世界上廣泛流行，危害甚烈。就是在二三十年前我國的南方農村，打擺子、發瘧疾也還是常見病，婦孺皆知，或有親歷。 瘧疾是第一個有特效治療的傳染病。特效治療是指針對感染性疾病病原的特異性治療，像抗生素類都是針對病原菌的特效藥物。瘧疾的第一個特效藥是金雞納樹皮及其化學成分——奎寧，所以金雞納樹別名為奎寧樹。在中國，奎寧的老舊商品名稱為金雞納霜丸，“霜”可能是指生物堿結晶的樣子。金雞納樹原是中南美洲國家秘魯的一種特產，17世紀就有用它的樹皮治療瘧疾的記載，并傳入歐洲。1693年（康熙三十二年）的夏天，法國的兩位傳教士——白晉(J. Bouvet)和張誠（J. F. Gerbillon），奉法國國王路易十四之命來華，適逢康熙皇帝患瘧，藥石罔效。兩位傳教士向皇帝獻上他們隨身攜帶的金雞納粉，結果是藥到病除；龍顏大喜，賞賜皇城西安門內陸產建房，作為傳教士的住所。這說明盡管青蒿在《肘后方》中已有記載，但并非常用，或者說，《肘后方》說的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，用了不靈。否則太醫們就不會在皇上面前束手無策，讓洋人去冒險，自己也丟臉。 1820年，法國的兩位化學家皮埃爾·佩爾蒂埃和約瑟夫·比埃奈默·卡旺圖（一位繼承父業的藥劑師），從金雞納樹皮中提取到生物堿——奎寧，從此奎寧治療瘧疾一統天下兩百多年，至今美國疾控中心（CDC）仍列為主要抗瘧藥之一。法國化學家的發現絕非偶然，而是科學發展的自然結果。在發現奎寧前后的5年中，佩爾蒂埃和卡旺圖還從另外一些植物中發現了葉綠素、吐根堿、番木鱉堿、馬錢子堿和咖啡因等，其重大意義至今猶存。 瘧疾是一門大學問，研究深入，巨細無遺，分門別類，卷帙浩繁，稱之為瘧疾學。瘧原蟲和按蚊傳播的發現者以及首個殺蟲劑DDT（滅蚊是其重要作用之一）發現者都是諾獎桂冠的得主。此外，連應用瘧原蟲給病人注射產生發熱，以治療全身麻痹癥（晚期神經梅毒）的發明人，也得了諾獎。 引起人類瘧疾的瘧原蟲主要有三種：惡性瘧、間日瘧和三日瘧原蟲，分別引起相應的瘧疾。其中惡性瘧的病情比較嚴重并且復雜，可引起死亡。惡性瘧原蟲易產生耐藥性，更增加了治療的困難。由于惡性瘧原蟲發育的溫度要求較高，治愈后不會復發，所以惡性瘧只能在熱帶地區流行不斷。間日瘧分布最廣，也最常見，隔天發作一次：寒顫，發熱，出汗，退熱；可以不藥而愈，但常有復發。三日瘧隔兩天發作一次，其余特點與間日瘧相同。 按蚊是蚊子中的一個大家族，瘧疾傳播的罪魁禍首。按蚊孳生只需要適合的水體和氣候，它們的樂土便是瘧疾的故鄉。往昔世界上溫帶及其以南的廣袤鄉間野外，常有它們的領地。如今城市林立，環境改善，生活方式變化，令它們的地盤大大縮小，貧窮落后的熱帶地區才成為它們的最后堡壘。現在瘧疾的地方性疫區，主要包括撒哈拉沙漠以南的非洲、東南亞和南亞次大陸，以及赤道兩側的拉美國家地區。雖說世界上仍有5億人口受瘧疾的威脅，實際上90%的病人發生在非洲。 人感染瘧疾可以產生免疫力。在地方性疫區，成人通過反復感染獲得一定程度的免疫力，一般感染可相安無事，或不發作，而重癥和死亡病人多為無免疫力的人，兒童首當其沖。抗戰期間，城里人逃難到云貴川大后方，那里是瘴癘之地，在他們當中發生瘧疾爆發，形同干柴烈火，就是這個道理。五十年代前期，內戰結束，南征部隊還歸鄉里，將流行區的瘧原蟲帶到北方甚至東北，造成當地瘧疾的局部爆發，也是這個道理。 戰亂是導致瘧疾爆發的重要因素之一。二戰期間美軍在遠東地區與日軍作戰之初，瘧疾造成的傷亡遠超過敵人的炮火，嚴重影響了戰斗力。因此，一戰和二戰都推動了瘧疾的研究和抗瘧藥的發展，催生了麥帕克林（阿的平）和氯喹等一系列新藥的發明，以及奎寧的化學合成。1940年有機氯殺蟲劑DDT問世，如大旱之甘霖，對預防瘧疾和其他昆蟲媒介傳染病做出了巨大貢獻。[注2]因此，DDT與青霉素和原子彈一起被譽為二戰時期的三大發明；瑞士化學家保羅·穆勒因此獲1948年生理學醫學獎，也是拜瘧疾猖獗之賜。 抗戰期間，由于抗瘧藥來源短缺，我國的一些著名醫藥學精英在簡陋的條件下也進行了大量的研究，希望從中藥中發現有效的抗瘧藥。（所以，這一時期“廢醫存藥”的說法也多。）研究最多、最有希望的唯有常山和鴉膽子。[注3]可惜人手短缺，時運不濟，加上抗戰勝利，價廉物美的抗瘧藥奎寧、阿的平和氯喹較為易得，研究未再有重大發展，只留下寶貴的經驗。這也可能是523項目從中藥下手的參照之一。 在越戰期間，由于當地的耐氯喹惡性瘧流行，后果嚴重，參戰雙方都進行了新抗瘧藥的開發；我國發現了青蒿素，美國則發現了甲氟喹。如今二者已經聯手，相互取長補短，打成一“片”，共同對付耐藥氯喹的瘧原蟲。國外市場上的復方青蒿酯甲氟喹片（Artequin 或ASMQ）便是相互競爭的結晶。 2治療瘧疾的藥物與青蒿素在其中的地位 瘧原蟲的發育繁殖環節（專業上稱生活史）復雜，分為人體和按蚊兩個階段。在人體主要是寄生在紅細胞內發育，進行無性繁殖，成熟后紅細胞破裂，造成瘧疾發作；一部分又侵入新的紅細胞，再啟動相同的發育環節。另一部分則進入肝細胞潛伏，等待時機再侵入紅細胞，是謂復發。現在治療和預防瘧疾的有效藥物至少十余種，可惜都只對其中一個或一兩個瘧原蟲的發育環節有效，沒有一種對各個發育環節的原蟲都具有殺滅作用的藥物。因此，抗瘧藥的使用是根據需要選擇針對不同環節的抗瘧藥，所以一般都是聯合使用，相互補充，相互促進，或可延緩耐藥性產生。 抗瘧藥有三類，第一類是殺滅紅細胞內期瘧原蟲的藥物，用來預防和阻止瘧疾臨床發作。第二、三類藥物分別是作用于紅細胞外期肝細胞內的瘧原蟲，預防復發，以及殺滅瘧原蟲配子體，阻止在蚊體內進行有性繁殖，預防瘧疾傳播的，都有有效的藥物——乙胺嘧啶和伯氨喹，二者聯合用于預防間日瘧復發。文革期間有兩三年，我在春季去鄰近的農村巡回醫療一兩個月，其中一項工作是指導鄉村的醫生查出前一年的瘧疾患者，把這兩種藥物“送藥到手，見服到口”，以預防復發。 由于青蒿素屬于第一類的藥物，這里只把它與其同類加以比較，看看它與其前輩和同輩相比有什么優點和缺點。 奎寧歷史悠久，曾經通吃所有的瘧疾，救人無數。40年代中期奎寧的化學全合成的成功，是藥物化學史上的大事。但是從植物提取比合成的成本為低，至今奎寧仍是天然產品。正是因為奎寧長期在世界上各個角落被普遍使用，人人可得，所以有些原蟲對它產生了耐藥性，但至今仍然有其用途。要是諾貝爾早幾十年來到這個世界，發現奎寧的法國人佩爾蒂埃和卡旺圖必定是第一批獲獎者。 氯喹是根據奎寧的化學結構加以改良合成的化合物，控制瘧疾發作療效好，見效快，久經考驗。自40年代以來，它一直是抗瘧藥的主角。由于臨床應用廣泛，導致惡性瘧耐藥株的出現，效果下降。可是，氯喹仍然是應用最廣的抗瘧藥，它不僅是間日瘧的首選藥物，而且也是非耐藥的惡性瘧疫區病人的首選，甚至是撒哈拉沙漠以南非洲大多數國家治療瘧疾的第一線藥物，或與其他抗瘧藥聯用。因為氯喹是抗瘧藥中最為價廉、有效而且安全的。 比氯喹早些年問世的還有一個麥帕克林（阿的平）。二戰期間，它對在遠東戰場上美軍的健康發揮了巨大作用。在氯喹進入中國以前，也曾廣泛用它來治療瘧疾，年長的老醫生都可能還記得這種稱為阿的平的黃色藥片。它控制瘧疾發作效果很好，缺點是不僅尿呈桔黃色，而且皮膚黃染，像是黃疸。后來被淘汰了，但它還有別的治療用途。 青蒿素是我國藥學家屠呦呦發現的新抗瘧藥，因此分享了2015年生理學醫學獎。青蒿素作用于紅細胞內的瘧原蟲，對間日瘧和惡性瘧的臨床治療具有效果好，見效快的特點，更為重要的是對氯喹耐藥性的惡性瘧原蟲，除東南亞大湄公河流域地區以外，現在仍有良效。 但是，青蒿素也有不少缺點，如生物利用度低，半衰期短（必須每日多次用藥才能維持），作用不持久以致原蟲血癥復發率很高，也不能用于預防，而且惡性瘧原蟲對它的耐藥性早已顯現。為了保住對惡性瘧原蟲耐藥株有效的殺手锏，臨床上不準單用青蒿素及其衍生物，必須聯用。世衛組織迫使生產廠家不生產單獨的青蒿素或其衍生物的制劑，而是生產復方片劑，在世界范圍內推行以青蒿素為主的聯合療法(ACT)，包括：復方甲蒿酯甲氟喹片 (Artequin 或 ASMQ) 、復方蒿甲醚苯芴醇片(Coartem Riamet)、復方青蒿酯阿莫地喹片 (Coarsucam 或 ASAQ)、復方青蒿酯磺胺多辛/乙胺嘧啶片(Ariplus 或 Amalar plus)、復方二氫青蒿素哌喹(Duo-Cotecxin或Artekin) 復方青蒿素哌喹/伯氨喹片(FEMSE)、復方咯萘啶青蒿酯片(Pyramax)。羅列這些與我們關系不大的藥片名稱，目的是說明世衛組織為了保住不讓瘧原蟲產生耐藥性的良苦用心，指導藥廠生產這些復方抗瘧藥片，同時要求不準用于不能遵守醫囑和不按照要求用藥的病人。 美國研究發現的新抗瘧藥甲氟喹及其系列產品苯芴醇，對間日瘧和惡性瘧以及耐氯喹的惡性瘧原蟲也都有效，而且半衰期長，殺蟲力強、作用持久，優于青蒿素，但缺點是作用較慢，不能及時控制臨床發作，這一點不及青蒿素。因此，這兩種藥與青蒿素結合的復方(Artequin / Coartem Riamet)可以取長補短，更為有效。開始由青蒿素將大部分的瘧原蟲殺滅，接著讓緩慢作用的甲氟喹清除全部殘余。由于兩藥對瘧原蟲的藥理作用不同，二者聯合尚可延緩耐性的產生。但是，青蒿素和甲氟喹的共同弱項是價格昂貴，每片大約3英鎊，約合人民幣30多元。這對于需要這種藥物的熱帶地區的國家和病人都是難以負擔的。 一個理想的抗瘧藥應該是怎樣的呢？我想，首先是對人類的四種瘧原蟲都有效，其次是，最好對瘧原蟲的三個發育環節都有殺滅作用，或者求其次對其中兩個環節有效（現有的抗瘧藥中就有），再不行就對紅細胞內的原蟲具有強大的殺滅作用，對臨床各型瘧疾都有效；惡性瘧原蟲不產生或不易產生耐藥性，最好其中有一個針對耐藥基因的化學基團；能多種途徑給藥，口服吸收快，作用迅速，半衰期長，維持有效血濃度時間較長；生物利用度高，有效劑量較小，服用簡便，單次有效；最重要的當然有毒副作用小。這樣的抗瘧藥得獎是實至名歸的，即使有些小疵。 最后一個條件，但并非不重要的是，價格合適，不說便宜。因為現在亟需新抗瘧藥的幾乎都是欠發達的貧困人口，貴了用不起；太便宜了，開發藥廠沒有動力。像青蒿素這樣的，世衛組織特別歡迎，中國的舉國體制耗費了大量的人力物力，成果無償地交由世衛組織做進一步的臨床和現場試驗，最后由藥廠生產。前面的巨大研究費用全都免了，但現在青蒿素的價格仍然不算低。 青蒿素是一個重要的發現，是當前亟需的抗瘧藥，對于耐氯喹惡性瘧的熱帶地區的居民無疑是一大福音。然而，它有不少較大的缺點，算不上是理想的藥物，其藥理學品質與其他的抗瘧藥或其他抗寄生蟲藥物相比，并無優越性。例如：產生耐藥性以前的氯喹和奎寧，（從臨床用于治療的廣泛程度來說，氯喹至今仍然是應用最廣的，青蒿素無法相比。）治療血吸蟲病的吡喹酮，在我國基本消滅絲蟲病中起重要作用的乙胺嗪 （海群生）、在消滅黑熱病中不可或缺的治療藥物——葡萄糖酸銻鈉和其他一些新型的治療寄生蟲病的藥物。 青蒿素臨床應用迄今15年，據世衛組織報告，自2006年已經發現柬埔寨的惡性瘧耐藥株開始，如今已波及老撾、緬甸、泰國和越南等東南亞等國，換句話說，青蒿素只用了5年就出現耐藥了。中國的青蒿素和美國的甲氟喹的研究動力正是由于當年那里的惡性瘧產生耐藥性，如今那里的青蒿素又已經耐藥了。盡管世衛組織采取種種措施，極力呵護，但可能只起延緩作用，最后或許也難逃惡性瘧耐藥的命運。 青蒿素獲得諾獎，不僅獲獎者屠呦呦高興，我們全國人民都高興，揚眉吐氣；還有世衛組織的熱帶病研究部門（TDR）的專家們以及歐美諸國的寄生蟲病研究人員（至少部分人）可能也高興，而且備受鼓舞。其實，他們就是2015年諾貝爾生理學或醫學獎的提名人或背后的推手。或許有人問，你說這話有根據嗎？我認為有。材料已寫，待仔細修改后發表。 [注1] 本文寫作有關的資料主要是早年閱讀的積累，實際數據或事實細節寫作時做了核實，主要參考是英文維基百科以及WHO和美國CDC等英文網站及其引用的論文。我自己對瘧疾沒有研究，但年輕時下過功夫，認真閱讀過瘧疾專著和論文，在鄉間做過一般的臨床治療工作。本系列的文字內容和觀點未必正確，歡迎批評。 [注2] DDT，也稱滴滴涕，化學名為二氯二苯三氯乙烷。由于人接觸環境中的DDT可在體內長期存在，對人的健康可能有遠期的不利影響，加上DDT的廣泛應用對生態產生很大影響，現今對它頗有批評。 [注3] 張昌紹等：Nature 161：400，1948；張昌紹：《現代的中藥研究》（上海）科技出版社，1956。張昌紹教授是著名藥理學家，常山的主要研究者之一。我在大學讀書時，他曾為我們講授藥理學的抗癌藥部分，講課深入淺出、簡明扼要，印象極為深刻。他溫文爾雅，紳士風度，我作為普通學生未曾與他有很多接觸，只是在一次課間向他問了一個近乎幼稚的問題，他認真給我回答，至今記憶猶新。他是我青年時代的偶像之一。他曾說過：中藥主要是植物來源的，17世紀的歐洲藥典上也大都是植物藥。在文革期間，他因不堪無故的凌辱，寧死不折。(XYS20151113)
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