Wilson病腎纖維化水平研究進展
肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration，HLD病)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于銅沉積于肝、腦、腎等部位，引起相應的器官臟器損傷，如肝硬化、腦損害、腎病等。Wilson病臨床上多以肝病和神經精神改變為首發癥狀，而以腎臟受損為首發癥狀者較少見，起病隱匿，并且針對Wilson病腎纖維化研究報道更少，筆者就近年來Wilson病腎纖維化水平做一綜述，以加強對該病認識，避免誤診而延誤治療，對改善患者的生活質量、降低病死率均有重要意義。
中醫學對Wilson病的認識
1.先天稟賦不足是引起本病的根本原因
本病源于先天，致病者為先天因素直接損及腦髓、肝、腎，以肝腎陰虛、氣血不足為本。“腎為先天之本，主骨生髓，腦為髓之海”，先天稟賦不足，腎虛水犯，運化失司，水濕停聚不行，橫溢肌膚，而發為水腫；腎精虧虛，不能滋生腦髓，濡養肝木，則肝血不足，筋脈失養，則見肢體拘急、攣縮、步履艱難、動作笨拙等。
2.風、火、痰、瘀是發病的重要因素
本病病在肝腎，涉及腦髓、心、脾，病性為本虛標實，以肝腎陰虛、氣血不足為本，肝風、邪熱、毒濁、瘀血為標；情志失調、飲食不節、勞倦內傷等均可誘發或加重本病；Wilson病病變初起，病情輕，以肝風，邪熱，毒濁、瘀血等標象突出，晚期則正氣大衰，先天后天俱損，肝脾腎多臟器受累或出現肝脾腎衰敗之證。
現代中醫藥對Wilson病腎纖維化的研究
拮抗腎纖維化，延緩腎衰竭的發生發展已成為近年來研究的熱點。目前發現許多中藥可通過抑制成纖維細胞增殖和促其凋亡發揮抗腎纖維化作用從而延緩腎衰竭的進展，顯示了中醫藥在抗腎纖維化方面的優勢。
1.中醫藥抗腎纖維化研究的主要靶點
腎纖維化發生機制十分復雜，主要與間質成纖維細胞的增生及細胞外基質的過度堆積有關，涉及到多種血管活性物質、細胞因子、腎小管上皮細胞轉分化等多種物質及環節。與化學藥物相比，中藥在抗腎纖維化中有其獨特的優勢。在已有的中藥抗腎纖維化靶點研究中，主要集中在以下方面：抑制腎小管上皮細胞轉分化、降低間質細胞活化、抑制趨化因子及黏附分子的表達、減輕炎癥細胞的浸潤以及調節細胞外基質產生和降解等。
2.單味中藥及其有效成分提取物
大黃 王曉玲等研究發現大黃素可明顯抑制人腎成纖維細胞分裂增殖，延緩腎間質纖維化進程。艾智華等
的實驗結果顯示大黃酸能顯著降低腎皮質和髓質的內皮素表達，減輕腎纖維化的作用。朱偉等的人體藥動學實驗結果顯示大黃酸可能是大黃治療CRF患者的唯一活性成分。
三七 劉海燕等研究發現三七總甙可減輕腎小球及腎小管間質損害、改善貧血、提高生存率。張毅等”。通過體外實驗中發現三七總皂甙在一定程度上降低尿毒清誘導的HK-2細胞、TGF-B。、基因表達和蛋白分泌量、減少細胞CTGF外基質聚集，通過雙環節抑制致纖維細胞因子延緩人腎小管間質纖維化的進展。
現代醫學對Wilson病腎纖維化水平的研究
腎纖維化是各種腎臟疾病發展至終末期腎病的共同途徑，是各種腎臟病慢性化的主要病理學表現之一，腎纖維化是腎臟對慢性損傷的病理修復反應，是多種慢性腎病的共同病理基礎與慢性腎病向終末期腎衰竭進展的重要過程。腎纖維化發生在腎間質和腎小球等部位，分別表現為腎間質纖維化與腎小球硬化，主要特征為腎小球內系膜細胞增生，細胞外基質顯著增寬；腎小管和間質毛細血管的喪失及細胞外基質的過度積聚。腎纖維化的特點為結締組織不適當地積聚，包括間質I型膠原、Ⅲ型膠原和Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、各種蛋白聚糖聚集，導致正常組織結構破壞，腎功能喪失。腎纖維化是各種腎小球、血管和小管間質本身疾病的最后結局。
1.腎纖維化相關因子研究
目前認為，轉移生長因子(Transforminggrowth factor.p，TGF-p)是與ECM產生、積聚關系最為密切的細胞因子。TGF-p的異常升高，直接刺激腎間質細胞的DNA合成與復制。研究表明，TGF-p具有雙向調節作用，在生理狀態下抑制炎癥和細胞增生，在病理狀態下誘導ECM合成積聚和組織纖維化。大黃酸能逆轉TGF-B，誘導的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成，并能通過下調NF.Kp、Caspase-3活性，減輕RTEC凋亡。結締組織生長因子(CTGF)是一種新發現的細胞因子，是TGF-B介導的腎間質纖維化的重要下游效應因子；TGF-B可促進系膜細胞增殖和ECM聚集，是引起腎纖維化病理改變、發生發展中最重要的細胞因子之一。TGF-B抑制蛋白酶分子的合成，因此增加蛋白酶抑制物產生，提示TGF-B是一種很強的纖維化細胞因子。上述腎纖維化相關因子的研究對以基因技術為治療方法阻斷和延緩腎纖維化的發生和進展起了非常重要的作用。其他相關因子有血小板源性生長因子、腫瘤壞死因子、骨形成蛋白等。
2.Wilson病臨床上以肝型、腦型多見，腎型較少見。
據臨床統計 Wilson病早期獲得確診并得到及時治療的病人僅占四分之一，而據中國醫學科學院報道，80例Wilson病患者中，以腎臟改變為首發表現者僅占3.99％，故對Wilson病中腎型認識不足，容易誤診、漏診。其腎臟受損主要表現為浮腫、少尿、肉眼血尿及尿常規檢查異常。尿檢異常主要有蛋白尿加血尿、單純血尿、單純蛋白尿3種形式，蛋白尿為少到中等量，而血尿則以鏡下血尿為主。腎臟受損的表現可發生于Wilson病的任何時期。資料顯示，在早期血BUN、cr正常時Wilson病病人的尿系列微蛋白均已經明顯升高，尿系列微蛋白升高是早期腎損害的敏感指標，而血尿則是Wilson病腎損害最常見癥狀，血尿可為腎小球源性或非腎小球源性，腎小球源性血尿的機制為繼發性IgA腎病，而非腎小球源性血尿的原因可能為高尿鈣癥或凝血因素異常。Wilson病屬于遺傳性慢性重金屬(游離銅)中毒，其腎纖維化可能發病機制如下。
2.1直接中毒反應重金屬(游離銅)具有直接毒性作用，由于尿液流經近曲小管時被高度濃縮，不少也可在近曲小管被重吸收或排泌，使相關部位細胞常暴露于高濃度銅離子下而成為主要攻擊靶部位。
2.2免疫反應重金屬可損傷腎組織，產生自身抗原引起腎小球免疫性炎癥反應。
2.3缺血反應重金屬的直接腎毒性引起腎小管功能障礙、急性壞死，或其溶血作用引起紅蛋白管型堵塞，可使流經腎小管的致密斑部位的尿液流速減慢、鈉量增高，從而通過“管球反饋”機制激活腎素-血管緊張素系統，導致腎小球人球小動脈收縮、痙攣、有效循環血量減少、腎動脈阻力指數增高、腎臟缺血造成腎臟損傷，故多數學者認為其腎臟受損的機理系大量銅沉積在腎組織所致。Rickel等曾報道患者腎組織的銅含量較正常人高lO～20倍。Wolff和Raynolds等證實近曲和遠曲小管以及腎小囊壁層的上皮細胞均有銅粒沉著，組織學病變的輕重與銅沉積的多少相平行，銅在腎臟聚集引起腎超微結構改變，腎小管上皮細胞內線粒體形態改變，光鏡下，腎組織最早的改變是近曲小管上皮部分變平，電鏡下可見近曲小管上皮細胞刷狀緣消失、結構紊亂、線粒體變性，腎小球和。腎小管的基膜均增厚。后期銅離子繼續大量沉積，會進一步加重腎臟損害，出現腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿，血尿、高鈣磷尿等，以上癥狀出現時腎損害往往已是腎纖維化晚期，治療較為困難。目前能反映腎臟纖維化的檢查主要是血清纖維化指標，該指標反映肝臟纖維化還比較公認，但有關腎臟纖維化指標很少報告。由于各器官纖維化改變病理上都是相同的，因此血清纖維化指標同樣能反映腎臟纖維化病變。血清纖維化指標主要有以下四個檢查指標：①PCIII(III型前膠原)水平與腎纖維化病變程度呈密切相關，反映肝腎纖維合成狀況和炎癥活動性。②IV-C(IV型膠原)為構成基膜主要成分，反映基膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出腎纖過程，是纖維化的早期標志之一。③LN(層黏連蛋白)為基膜中特有的非膠原性結構蛋白，與腎纖維化活動程度呈正相關。④HA(透明質酸酶)為基質成分之一，由間質細胞合成，可較準確靈敏地反映肝腎內已生成的纖維量及受損狀況。總之，對于Wilson病患者，不論有無以上腎臟損害臨床表現，均需完善血清纖維化指標檢查，以發現腎臟纖維化損害，判斷腎臟纖維化水平，盡早予以干預治療。
