中西醫治療糖尿病周圍神經病變臨床研究進展
隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，糖尿病患者在全球范圍內呈逐年增長趨勢，糖尿病周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病慢性并發癥之一，發病率高達32.7％，嚴重影響患者的生活質量。DPN發病機制復雜，研究DPN的診斷與治療是十分重要，由于DPN現代診斷與治療的研究仍處于探索階段，DPN中西醫治療研究方法與成果不斷涌現，因此筆者就DPN中西醫治療臨床研究進展情況綜述如下。
DPN的發病機理
l.自由基的形成與氧化應激
①自由基的形成與氧化應激指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen spe—cies，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spe-cies，RNS)產生過多，致氧化程度超出了機體對氧化物的清除能力，造成了氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷的過程。高血糖狀態下，胞內氧化還原反應如糖酵解，三羧酸循環，氧化磷酸化增加，導致還原型供電子體(FADI-12、NADH、NADPH)及具有氧化還原活性的中間代謝產物增多，進而消耗還原型谷胱甘肽(GSH)。此外，呼吸鏈中02一的生成增多，在超氧化物歧化酶作用下生成H202，過量的02一和H202致使機體氧化和抗氧化系統失衡，造成血管內皮和神經元損傷。②氧化應激和神經組織損傷，Vincentet al認為，神經元暴露在高糖狀態2h即可產生明顯的氧化應激反應，并啟動細胞的程序化死亡。線粒體是ROS／RNS生成的主要場所，也是首先受到氧化應激損傷的細胞內結構，神經細胞損傷、凋亡與線粒體有直接關系。神經軸突特別容易受到代謝和血管因素失衡的影響而導致神經病變，不僅由于其需要充足直接的神經血供，還因為其含有大量的線粒體。糖尿病氧化應激狀態時，體內產生過多的活性分子不僅可直接氧化損傷DNA、蛋白質、脂質等生物大分子，造成神經元和血管內皮細胞結構和功能紊亂；而且氧化應激還能通過AGEs形成、PKC途徑激活、多元醇代謝及己糖胺通路4條經典高血糖損傷途徑激活多種細胞信號轉導分子，最終改變細胞內的基因表達、蛋白質功能，使內皮細胞和神經元功能失調，細胞凋亡。氧化應激還可導致許多神經營養因子如神經生長因子(NGF)和睫狀神經營養因子等的減少，從而減弱了受損神經纖維的再生能力。最終，氧化應激反應介導著神經元、膠質細胞能量代謝障礙，軸突變性和細胞凋亡。
2.多元醇通路與己糖胺途徑的激活
2.1 多元醇通路的激活在生理狀態下，體內絕大部分葡萄糖經有氧氧化和糖酵解途徑代謝。對于糖尿病患者，長期高血糖可激活葡萄糖的旁路代謝——多元醇通路的激活。在這種情況下，葡萄糖經醛糖還原酶(AR)催化生成山梨醇，山梨醇再經山梨醇脫氫酶氧(sDH)化生成果糖。
2.2 己糖胺途徑的激活 果糖_6.磷酸鹽是糖酵解的中間產物，是導致糖尿病并發癥的原因之一。Brownlee 研究發現，高糖情況下會導致更多的葡萄糖通過己糖胺途徑代謝，果糖-6-磷酸鹽進一步生成二磷酸尿苷葡萄糖醛酸(UDPGl一cNac)，從而使UDPGlcNac高表達，激活特異性B，糖蛋白。特異性B，糖蛋白與糖尿病并發癥關系密切，與多種葡萄糖介導的“持家基因”有關，如轉化生長因子B1(TGF-B1)纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)等，可促進內皮纖維增生，可促進血管平滑肌細胞有絲分裂，二者均可導致微血管壁基膜增厚內皮細胞腫脹變性糖蛋白沉積管腔狹窄以及血管阻力增加，造成神經低灌注和神經內膜缺氧，而發生神經變性壞死，引起DPN。
3.DPN的治療方法
①西醫治療：DPN藥物治療主要是應用降低血糖藥物，特別對病程長久，合并腦血管病變、視網膜病變、腎臟病變等并發癥的2型糖尿病患者仍應用胰島素為主。其次針對形成DPN的發病機制，應用增強滋養神經及改善微循環的藥物。②針對病因治療：糾正血糖代謝紊亂，應用醛糖還原酶抑制劑，可以抑制醛糖還原酶活性，增加Na’-K’-ATP的酶的活性，進而增加神經組織的反應性，以修復神經組織結構減輕患者疼痛及感覺異常，藥物有阿司他丁、依帕司他、波拉司他等。③改善微循環血管活性藥物：臨床可聯用抗凝藥，如阿司匹林和血管擴張藥，鈣離子拮抗劑、血管轉換，前列腺素、受體抑制劑等，并可配合銀酶抑制劑杏葉血栓通之類活血中藥治療。④改善神經營養藥物如維生素B1、B6、B12、甲基維生素B、ATP等神經營養藥，彌可保是維生素B12的衍生物，可直接進入神經細胞，更有效地參與神經組織的再生及修復。⑤物理療法：脈沖電磁場療法，它是一種定向電磁波輻射療法，可形成脈沖磁場，電磁場主要發揮對神經再生的探索止痛作用、改善血液循環、促使神經肌肉興奮性刺激。溫熱療法，應用熱敷、蠟療、紅外線照射等DPN改善微循環，促進神經的恢復，治療時要注意溫度適宜。
臨床常應用氦、氖激光或者半導體激光照射病損部位或在神經走行上照射穴位，具有消炎和促進神經再生的作用。
中醫對DPN病因病機的認識
DPN屬消渴日久，病久人絡，血脈瘀滯，導致影響氣血的正常運行，氣血不能濡養四肢，且陰虛內熱，耗氣傷津，亦使血行不暢而使血脈瘀阻。中醫學對于DPN的辨證分型。
尚沒有統一的標準，本病病情復雜，眾多醫家根據個人的臨床經驗進行辨證分型，朱曉丹等將其分為氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、精虧髓乏四型。渠昕趙恒俠等對DPN 的辨證分為痰瘀內阻證、陰虛血瘀證、氣虛血瘀證、肝、腎虧 虛證4種證型。臨床病因病機學說：①氣陰兩虛說，消渴多，陰津虧損，燥熱偏盛，遷延日久而致氣陰兩虛；②陽虛血瘀說，病屬于陽虛血瘀的范疇；氣陰兩虛日久，氣可加重陽虛血瘀。③痰瘀互結說，為氣虛不能化水，水飲內停而為痰，陰虛內熱煉液為痰；④瘀血說，以上各個學說均可導致血脈瘀滯。其中：陰虛血瘀是導致糖尿病周圍神經病變發生的重要中醫病機。高懷林等糖尿病屬中醫消渴病范疇，糖尿病周圍神經病變與消渴病引起的“痹證”、“痿證”相吻合。消渴雖有上中下三消之分，與肺、胃、腎關系密切.但與脾失健運、水津不布均密切相關。糖尿病周圍神經病變是在消渴日久、脾運失健、氣陰兩傷的基礎上出現久病人絡、絡脈瘀阻的病變表現，氣陰兩虛是糖尿病周圍神經病變的主要病理基礎。痰瘀阻絡是糖尿病周圍神經病變的發病滋關鍵。郭慧等報道絡病學說認為，絡脈是從經脈支橫別出，逐層細分，廣泛分布于臟腑組織間的網絡系統，按一定的時速和常度，把經脈運行的氣血津液輸布、彌散、滲灌到臟腑周身，發揮著“行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關節”的生理功能。DPN是典型的由脈絡病變引起氣絡病變的病理過程。DPN的發病可以概括為“絡虛不榮”和“絡脈阻滯”。糖尿病初期脾弱氣虛，脾虛無力將水谷精微轉化為營養物質，氣血虧虛，不榮則痛。氣虛無力推行血液則致血瘀；陰虛燥熱，津虧液少，不能載血運行，導致瘀血內停；脾虛生痰，痰瘀互結，痰瘀阻絡，最終出現肢體疼痛麻木，肌膚失養，肌肉萎縮。瘀血、痰濁等病理產物阻滯，甚則閉塞脈絡脈絡功能失調，血液不能滲灌濡養氣絡，氣絡失養而發為DPN。
DPN的中醫藥治療
1.治則治法
本病由消渴日久，脾失健運，氣陰兩傷，痰瘀阻絡所致。因此，治療應以“絡以通為用”為總的原則，在扶正治本基礎上，佐以通絡。
2.辨證要點
應辨虛實主次，DPN屬本虛標實之證，本虛以氣陰兩虛為主，漸至陰陽兩虛，標實則責之瘀血、痰濁等病理產物，總以脈絡不通為主，不通則痛、通則不痛。
3.辨臟腑病位
DPN總屬本虛標實，初起氣陰兩虛，多關乎脾腎，以脾氣虛伴腎陰虛為主證，后期可出現肝腎陰虛，甚至脾腎陽虛，應注意結合臟腑病位隨證遣藥。
4.治療原則
DPN由消渴日久，脾失健運，氣陰兩傷，痰瘀阻滯脈絡所致，屬本虛標實之證，脈絡瘀阻始終貫穿病變始終，為發病的關鍵病理環節，因此治療時應以“絡以通為用”為總的治療原則，注意通絡法及通絡藥物的運用，在扶正治本的基礎上，輔以通絡治療，則可達到瘀去絡通痛止的功效。
5.辨證治療
5.1氣陰兩虛，絡脈瘀阻
癥見：肢體麻木疼痛，沉重酸脹，倦怠乏力，動則汗出，口渴多飲，手足心熱，舌質紅或暗紅，苔薄白，脈細弱。證候分析：消渴日久，耗氣傷陰，氣陰兩虛，氣虛不能推動血液，陰虛絡道澀滯，瘀血阻滯絡道，肌膚失于氣血濡養，故見肢體麻木疼痛，沉重酸脹，氣虛生化乏源，固攝不力，故見倦怠乏力，動則汗出，陰虛津不上承則口渴多飲，陰虛生內熱則手足心熱，舌質紅或暗紅，苔薄白，脈細弱也為氣陰兩虛之證。治宜益氣養陰，化瘀通絡。自擬周絡通加減。組成：黃芪18g，生地黃18g，水蛭6g，當歸12g，知母12g，桂枝4g，甘草6g。方中黃芪健脾益氣，生地黃養陰生津，輔黃芪以治氣陰兩虛之本；水蛭化瘀通絡，乃葉天士化瘀通絡之要藥，善除絡中之瘀血，知母清熱瀉火，滋陰潤燥，生津止渴；當歸養血和血，桂枝通達四肢，溫通經脈，助陽化氣，引諸藥達于四肢而人于絡脈而止疼痛；甘草調和諸藥。諸藥合用，氣血雙補，調和營衛，溫經通絡。
5.2肝腎陰虛，脈絡瘀阻
癥候：肢體拘攣，麻木疼痛，痛如針刺、如電灼，晝輕夜重，皮膚粗糙，口干咽燥，腰膝酸軟，口干咽燥，五心煩熱，耳鳴健忘，舌紅少苔，有瘀斑瘀點，脈弦細或細數。肝主筋，腎主骨，肝腎陰虧，絡道澀滯，絡脈瘀阻，不通則痛，故見肢體拘攣，麻木疼痛。腰為腎之府，腎陰不足，則腰膝酸軟；陰液不足，津不上承則口干咽燥，陰虛生內熱則五心煩熱，肝腎不足，精氣不榮于腦則耳嗚健忘。治宜滋補肝腎，通絡止痛。知柏地黃湯加減。知母10g，生地黃10g，黃柏10g，當歸10g，牡丹皮10g，牛膝12g，山藥10g，澤瀉12g，山萸肉20g，雞血藤15g，水蛭6g，赤芍12g。知母、生地黃養陰清熱；黃柏、丹皮滋陰降火；山藥、山萸肉滋補肝腎；澤瀉利濕祛濁；當歸、赤芍活血和血；水蛭、雞血藤化瘀通絡：牛膝健腰膝。
5.3脾腎陽虛，寒凝血瘀
癥見：肢體麻木，發涼怕冷疼痛，得溫痛減，遇寒加重，常以下肢為著，每于入夜后明顯，常伴神疲乏力，面色咣白，大便溏薄，舌質淡胖，舌色黯淡.脈沉弱。脾腎陽虛，寒從內生，失于溫化，寒凝血瘀，阻滯脈絡，故見肢體麻木，發涼怕冷疼痛；“血得溫則行，得寒則凝”，故得溫痛減，遇寒加重；陽虛生內寒，陽虛氣也不足故見神疲乏力，面色咣白；大便溏薄，舌質淡胖，舌色黯淡，脈沉弱為陽虛寒凝之象。治宜溫補脾腎，化瘀通絡。金匱腎氣丸加減。熟地黃24g，山藥18g，山萸肉12g，茯苓15g，制附子(先煎)6g，黃芪18g，桂枝12g，水蛭6g，赤芍12g，川斷12g，牛膝12g，甘草6g。附子、黃芪益氣溫陽；熟地黃、山藥、山萸肉滋補肝腎；茯苓健脾化溫；桂枝辛溫通絡；水蛭化瘀通絡；赤芍活血和血；川斷、牛膝強壯腰膝；甘草調和諸藥。
5.4痰瘀痹阻，脈絡瘀塞
癥見：肢體麻木沉重，酸痛無力，甚則肌肉萎縮，伴形體肥胖，舌質紫暗或有瘀斑，苔白膩，脈滑。痰瘀膠結，混處絡中，痹阻脈絡，脈絡末端滲灌濡養功能受阻，肢體失于血液濡養故見麻木沉重、酸痛無力，甚則肢體失用而見肌肉萎縮。雙合湯加減。陳皮lOg，半夏10g，茯苓15g，白芥子10g，僵蠶10g，水蛭6g，桃仁15g，地龍15g。陳皮、半夏、茯苓、白芥子、僵蠶化痰祛濕；水蛭、桃仁化瘀通絡；地龍搜風通絡止痛。
6.中藥薰洗方法
采用中藥薰洗方法治療DPN報道取得滿意療效頗多，蔣慶報道對80例2型糖尿病病足隨機分成對照組和治療組，治療組在對照組基礎上加用溫經活血通脈的中藥薰洗足部，處方為：當歸、川芎、赤芍、桃仁、丹參、桂枝、艾葉、附片、炙乳香、沒藥、雞血藤、透骨草，結果，2組在2型糖尿病足的周圍神經病變和自主神經病變的癥狀和體征緩解上有顯著差。徐玉梅將60例糖尿病患者隨機分為2組，患者均保持原來的飲食控制和口服降糖藥及胰島素的用量和用法，治療組30例加用溫經通絡薰洗方治療，組方為：當歸、桃仁、紅花、川牛膝、威靈仙、桂枝、雞血藤、花椒、丁香；對照組30例應用維生素B1、B12肌肉注射治療，結果：治療組有效率為96.17％，對照組為73.13％，2組比較有顯著差異性。中藥復方薰洗，能改善下肢氣血的運行，從而對全身氣血運行亦能能對糖尿病的治療本身發揮積極有效的作用，值得臨床認真觀察研究，這也是中醫對DPN的治未病特色的凸現。
7.針灸療法
曹平等研究表明針灸對DPN神經傳導速度的改善亦優于對照組(運動神經傳導速度P<0.00001，感覺神經傳導速度P=0.0005或P<0.00001)結論：本系統評價結果說明，較之西藥治療，針灸對糖尿病周圍神經病變癥狀、體征及神經傳導速度均有較好療效。
8.運動及飲食療法
運動不足是DPN發生的重要環境因素，運動干預對2型糖尿病患者有較好的療效，運動干預可提高外周組織對血糖的代謝及胰島素受體的敏感性，改善脂類代謝，有利于有效控制血糖及防治DPN。運動干預后，合理控制飲食、適度規律運動、能有效防治糖尿病，糖尿病患者宜食粗雜糧、玉米、面燕、麥片、大豆及豆制品等低脂低熱及纖維素食物為主。研究表明，只有在科學、合理飲食及運動治療的前提下，在良好控制血糖的基礎上對其進行綜合性治療才能在防治DPN上取得滿意效果。
討論
DPN的發病機制至今尚未完全闡明，公認長期血糖過高是一個重要因素。起病初主要是與高血糖的代謝性神經病有關，其次是血管性病變。但血糖的控制與神經病情并不一致，說明存在其他因素。由于DPN臨床表現的多樣化，用單因素學說難以圓滿解釋。目前以多因素相互作用學說占優勢。如自由基的形成與氧化應激、多元醇通路的與己糖胺途徑的激活等，ROS和RNS產生過多，超出了機體的清除能力，造成了氧化和抗氧化系統失衡；UDPGlcNac高表達，激活特異性B，糖蛋白，特異性B。糖蛋白與糖尿病并發癥關系密切。山梨醇、果糖增多和肌醇減少導致神經細胞、軸索和髓鞘發生病理及電生理方面的改變。它們在神經細胞內的積聚過多可引起神經細胞內的滲透壓增高，造成水與鈉的潴留，致使神經細胞水腫、變性、壞死，并引起神經纖維脫髓鞘和軸索變性，上述學說可能是DPN的重要科學依據。
中醫在DPN的病因病機認為屬于本虛標實，正氣虛弱，氣虛陰虛，肝脾腎虛為本，痰濁阻滯、血瘀阻絡為標；氣陰兩虛是主要的病理基礎，脾腎功能的失調是本病發病的關鍵。治療應以“絡以通為用”為總的原則，在扶正治本基礎上，佐以通絡。中醫藥在DPN改善臨床癥狀方面，乃至于阻止DPN進一步惡化，減少截肢率，都有很好的療效。DPN中西結合治療具有一定互補優勢，中西醫結合治療DPN的研究新方法，值得臨床探索研究和高度關注。為DPN臨床治療提供的治療方法和科學依據。
